Carcinome hépatocellulaire : de nouvelles classes

Le carcinome hépatocellulaire est une maladie hétérogène quant à son origine et les différents facteurs de risque : hépatite virale, alcool, obésité. La cirrhose, elle-même, n'est présente que chez 80% des patients et l'agressivité de ces cancers est très variable. Comme l'a rappelé Jessica Zucman-Rossi (Paris, France), la cause de l'HCC en France est, dans plus de 50% des cas, dû à l'alcool ; en Afrique et en Chine, il est dû, dans plus de 80%, à l'HBV et au Japon, dans 80% des cas, à l'HCV. La question qui se pose est de savoir si les mutations géniques impliquées sont, elles aussi, différentes.

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Une étude de Guichard en 2012 montre que 14 gènes sont impliqués, dont CTNNB1 lié à l'alcoolisme et TP53 corrélé à l'inflammation. Un troisième gène a pris beaucoup plus de poids ces dernières années, codant pour les télomérases. Le groupe français a montré que des mutations sur le promoteur de TERT (telomerase reverse transcriptase) constituent en fait le primum movens identifié dans la plupart des nodules cirrhotiques dysplasiques de haut et de bas grades. Il s'agit donc de la mutation la plus précoce découverte jusqu'à présent dans l'HCC. Ceci pourrait donc être rapidement utilisé en clinique. Il est en effet nécessaire de déterminer de nouvelles cibles thérapeutiques car, comme l'a montré Andrew Zhu (Boston, MA, USA), les composés disponibles ayant montré une efficacité dans l'HCC en dehors du sorafenib ne sont pas encore sur le marché tant s'en faut. En effet, la plupart des études concernant d'autres produits ont montré une efficacité au mieux équivalente au sorafenib, mais au prix d'une toxicité beaucoup plus importante. Une étude française sort du lot. Elle a été présentée par Sandrine Faivre (Clichy, France) et concerne un inhibiteur de la kinase du récepteur 1 du TGF-β, le LY2157299. Le TGF-β est associé à la progression des cancers et notamment de l'HCC. L'activité antitumorale de LY2157299 a été démontrée dans différents modèles d'HCC. Par ailleurs, la molécule possède un profil de sécurité favorable lorsqu'elle est utilisée dans le gliome. L'étude de phase 2 a donc évalué l'activité de 2 dosages de LY2157299 chez des patients réfractaires au sorafenib ou inéligibles pour recevoir un tel traitement. Les patients devaient par ailleurs présenter un taux élevé d'alpha-foetoprotéine (AFP), signe d'une activité importante du TGF-β. L'objectif primaire était de mesurer le délai vers la progression tumorale, d'évaluer les effets spécifiques sur les biomarqueurs sériques AFP, TGF-β et l'E-cadherine. La population a été séparées en deux bras : ceux dont l'AFP était supérieur ou égal à 1,5ULN (population A) et ceux dont l'AFP était inférieur à cette limite (population B). Seule la population A a fait l'objet de la présente évaluation. Les patients ont été séparés en deux groupes : l'un recevant 160mg/j de LY2157299 et l'autre 300mg/j. La dose de 300mg/j est aussi bien tolérée que celle de 160mg/j et permet d'obtenir une meilleure concentration plasmatique. Les deux groupes de traitement étaient équivalents d'un point de vue démographique. Les chercheurs ont stratifié les patients en fonction de la diminution de l'AFP. Chez les répondeurs, le délai vers la progression et la survie globale sont allongés respectivement de 12 semaines et de 63 semaines. Il n'y a que très peu de recouvrement entre les deux populations de répondeurs/non-répondeurs, ce qui est interprété comme une réponse très soutenue. Les auteurs concluent que LY2157299 est une molécule sûre, sans toxicité cardiaque. Il semble vraisemblable que le dosage de 300mg soit préféré à la dose de 160mg/j. L'inhibition du récepteur se solde par une réduction de l'AFP, du TGF-β1 et de l'E-cadherine. En outre, ce sont les patients qui présentent une diminution d'au moins 20% des taux d'AFP de départ, qui tirent le plus grand bénéfice du traitement. Il reste encore à savoir si d'autres marqueurs prédictifs vont pouvoir encore mieux qualifier les patients dans l'avenir.