Carcinome du côlon : caractérisation immunologique et biomarqueurs pour l'immunothérapie

Le Dr Jerôme Galon, chef du laboratoire d'immunologie et cancérologie intégratives de l'INSERM (Paris), a discuté de la valeur de l'Immunoscore, un test in vitro qui peut être employé lors du diagnostic du carcinome du côlon (CCR).Lors de ce test, l'infiltration du centre et des marges de la tumeur par des lymphocytes T CD8+ et CD3+ est mesurée de manière quantitative et exprimée par un score allant de I0 à I4. L'utilisation de l'Immunoscore a été normalisée et validée par un consortium international, chez plus de 2 500 patients atteints d'un CCR de stade I-III selon la classification TNM (1).Cette étude a montré que les patients qui possédaient l'Immunoscore le plus élevé présentaient le risque le plus faible de récidive de la tumeur, la plus longue survie globale et la plus longue survie sans maladie. Le consensus Immunoscore a également pu prédire le risque de récidive avec une valeur pronostique indépendante et supérieure au système de classification TNM traditionnel pour le CCR de stade I-III. L'évaluation du carcinome du côlon de stade III lors de l'étude clinique française du consortium IDEA a montré que l'Immunoscore possédait également une valeur prédictive (2). Dans cette étude, lors de laquelle des patients ont reçu un traitement adjuvant de trois ou six mois par FOLFOX, un Immunoscore élevé s'est avéré prédire de manière significative la réponse à six mois de chimiothérapie (figure 1) (2,3). En outre, il est également apparu que l'Immunoscore prédisait la réponse chez les patients à faible risque (T1-3 et N1) et à haut risque (T4 ou N2).Chez les patients atteints d'un carcinome du côlon de stade III, l'Immunoscore a également pu être utilisé pour identifier les patients à haut risque (4). Un Immunoscore élevé semblait être associé de manière significative à une survie plus longue. Les données suggèrent, en outre, que les patients possédant un Immunoscore plus élevé retirent le plus grand bénéfice de la chimiothérapie.Dans la dernière édition de la classification OMS des tumeurs du système digestif, la réponse immunitaire a été introduite comme critère diagnostique essentiel et souhaitable pour le cancer colorectal ; l'Immunoscore est cité comme meilleure preuve clinique en cas de carcinome du côlon (5). En 2020, les Clinical Practice Guidelines de l'ESMO relatives au carcinome localisé du côlon ont également inclus l'Immunoscore afin d'affiner le pronostic et d'ajuster le processus décisionnel concernant la chimiothérapie chez les patients à faible risque de stade II, mais aussi de stade III (6). Selon le Dr Galon, la prochaine étape est l'implémentation de l'Immunoscore dans la pratique clinique et son introduction dans un système de classification TNM immunitaire (TNMI) par l'AJCC/UICC.Mieux prédire la réponse à l'immunothérapie grâce à des biomarqueursLe Dr Guillaume Argilés, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, à New York, a donné un aperçu des marqueurs génétiques pouvant être utilisés afin de sélectionner le traitement qui convient le mieux pour un patient. L'immunothérapie ciblant le PD-1 est aujourd'hui une option pour les patients atteints d'un CCRm MSI-H/MMRd (seulement 5 % des patients). Diverses études cliniques ont désormais prouvé l'activité clinique du traitement anti-PD1 chez les patients atteints d'un CCRm MSI-H. Le pembrolizumab a entre-temps été reconnu, sur la base des résultats de l'étude KEYNOTE-177, comme traitement standard de première intention pour le CCRm MSI-H (6). Dans cette étude, le groupe pembrolizumab comportait toutefois aussi un groupe de patients présentant une progression rapide. Il est donc important de trouver des biomarqueurs permettant de comprendre pourquoi une partie des tumeurs MSI-H échappe à l'immunothérapie.Sur la base de l'étude KEYNOTE-158, la FDA a octroyé une autorisation tumeur agnostique en vue de l'utilisation du pembrolizumab en cas de tumeur solide présentant une TMB tissulaire supérieure à 10 mutations/Mb (7). Le Dr Argilés souligne toutefois qu'aucun patient atteint d'un CCRm n'a participé à cette étude.Une étude de phase II (CCTG CO.26) qui a évalué le durvalumab et le tremelimumab contre le meilleur traitement de soutien chez des patients atteints d'un CCRm a montré que la TMB prédisait effectivement la survie globale (en utilisant une autre valeur limite : TMB ≥ 28 mutations/Mb dans l'ADN circulant) (8). L'impact de la TMB sur la survie globale des patients qui ont reçu le durvalumab et le tremelimumab était toutefois minime. Le Dr Argilés estime dès lors que pour le CCRm, la décision en faveur de l'immunothérapie ne peut pas être prise sur la base de la TMB pour l'instant.Les données d'une étude de phase II évaluant le pembrolizumab chez des patients présentant une mutation du domaine exonucléase de l'ADN polymérase E (POLE) (9) ont également été présentées récemment. Lorsqu'il s'agissait de mutations pathogènes, l'ORR était de 50 %, contre 0 % en cas de mutations non pathogènes.Enfin, le Dr Argilés s'est intéressé à l'immunothérapie pour les tumeurs à microsatellites stables (MSS), caractérisées par un faible nombre de mutations et une immunogénicité faible. Des données prometteuses sont fournies par l'étude NICHE, qui a évalué le traitement néoadjuvant par ipilimumab + nivolumab à la fois chez des patients atteints d'un CCR dMMR et chez des patients atteints d'un CCR pMMR (10). Les premières données de cette étude montrent un pourcentage de réponse de 100 % dans le groupe dMMR et de 25 % dans le groupe pMMR (figure 2). Une comparaison des patients du groupe pMMR ayant répondu et n'ayant pas répondu a révélé une infiltration plus élevée de la tumeur par des lymphocytes CD8+PD1+ chez les répondeurs. Des études de suivi doivent à présent nous dire si cette infiltration peut être utilisée comme biomarqueur afin d'identifier les patients atteints d'un CCR MMS pouvant tirer profit d'une immunothérapie. De plus amples études sur les mécanismes biologiques impliqués dans le contournement du système immunitaire ouvriront probablement la voie à l'immunothérapie en cas de CCR MSS. Le Dr Argilés espère qu'à l'avenir, nous disposerons de traitements combinant immunothérapie et traitement ciblé, inhibant les facteurs responsables de la résistance du CCR.1. Pages F et al. Lancet 2018: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30789-X2. Pages F et al. Ann Oncol 2020 31 (7): 921-9293. Pages F et al. Oncoimmunol 2020 9 (1): 18122214. Mlecnik B etal J Clin Oncol 2020 38(31): 3638-36515. Quezada-Marin J, et al. Histopathology 2020: PMID: 32320495. doi:10.1111/his.14120.6. Argilés G et al. Ann Oncol 31 (10): 1291-13057. André T et al. J Clin Onc 38 (18): LBA48. Rousseau BJ et al. Ann Oncol 2020 31 (S4): S462-S5049. Marabella A et al. J Clin Oncol 2020 38 (1): https://doi.org/10.1200/jco.19.0210510. Chen E et al. J Clin Oncol 2019 37 (15): 351211. Chalabi M et al. Nature Medicine 2020 26: 566-576