Associer durvalumab et osimertinib, les leçons de TATTON

Le professeur Myung-Ju Ahn, de l'université de Séoul (Corée du Sud), a présenté les résultats d'un des bras de l'étude de TATTON. Il s'agit d'une étude de phase Ib comportant plusieurs bras, dont l'un analysait l'intérêt d'une combinaison entre osimertinib, un inhibiteur des tyrosine-kinases EGFR de la nouvelle génération, avec le durvalumab, un inhibiteur des points de contrôle de l'immunité (check-point inhibiteur) qui inhibe spécifiquement les ligands PD-L1, chez des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules et une mutation des récepteurs EGFR.Nécessité de nouvelles options thérapeutiques " Les inhibiteurs des tyrosines kinase EGFR, comme le gefitinib, constituent un traitement standard thérapeutique en première ligne chez les patients qui présentent un cancer du poumon non à petites cellules avec des mutations des récepteurs EGFR ", a expliqué le Pr. Ahn. " Une monothérapie à base de gefitinib permet d'obtenir un taux de réponse plus élevé (62 à 74 %) et une amélioration de la survie sans progression (médiane de PFS de 6 à 11 mois), par rapport à la chimiothérapie (ORR= 30-48%, médiane de PFS= 5 à 6 mois). Cependant, la plupart des tumeurs développent une résistance aux inhibiteurs des tyrosines kinase EGFR, ce qui donne lieu à une progression de la maladie. D'autres traitements avec des réponses plus durables sont donc nécessaires comme par exemple les immunothérapies ou encore des inhibiteurs des tyrosine kinases de nouvelle génération ".Association osimertinib/durvalumab Le durvalumab est une immunothérapie spécifique qui cible le ligand PD-L1. Le ligand PD-L1 est surexprimé au niveau des cellules tumorales d'un bon nombre de cancers y compris des cancers du poumon non à petites cellules avec des mutations des EGFR. L'osimertinib, quant à lui est un puissant inhibiteur des tyrosine-kinases (TKI) - EGFR de la nouvelle génération, qui cible les récepteurs EGFR porteurs de mutations et/ou de mutations T790M. L'étude TATTON est une étude de phase Ib comportant plusieurs bras. Les résultats présentés à Genève correspondaient au bras comportant l'association de ces deux traitements.Etude à phases Le bras analysant l'association durvalumab/osimertinib de l'étude TATTON comportait deux phases. La première est une phase d'augmentation des doses chez des patients qui avaient préalablement progressé sous un traitement par EGFR-TKI et n'avaient jamais été traités par des 'checkpoint inhibitors'. Un second volet de l'étude est une phase d'expansion qui incluait des patients, présentant des mutations niveau des récepteurs EGFR et qui n'avaient jamais été traités par des TKI. Les patients devaient présenter une forme métastasée ou localement avancée de cancer du poumon non à petites cellules. On notera, par ailleurs, que les patients ont été recrutés aux Etats Unis et en Asie. Le design de l'étude est décrit par la figure 1.Figure 1Design de l'étude TATTONSécurité en ligne de mire Le principal critère d'évaluation de l'étude TATTON était le profil de sécurité et de tolérance de l'association durvalumab/osimertinib. Comme critères d'évaluation secondaires on retiendra la réponse tumorale selon RECIST v1.1, où étaient évalués le taux de réponse objective et la durée de la réponse. Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques étaient également analysées ainsi que l'immunogénicité. La présence de biomarqueurs constituait un critère d'évaluation exploratoire. Le nombre de patients inclus dans ce bras de l'étude TATTON n'était pas très élevé (23 patients dans la phase A et 11 patients pour la phase d'expansion des doses).Effets secondaires sévères " Dans ce bras d'étude, des effets secondaires sévères (grade ?3) attribuables à osimertinib ont été observés chez 5 patients et et des effets secondaires attribuables au durvalumab chez 4 patients au cours de la phase A et chez 6 patients et 5 patients respectivement dans ces deux groupes au cours de la phase B ", fait remarquer le Pr. Ahn. " Les effets secondaires qui ont entraîné une interruption du traitement par osimertinib ont été observés chez trois patients au cours de la phase A et cinq patients B, tandis que des effets secondaires ayant entraîné l'interruption du traitement par du durvalumab ont été observés chez 7 patient au cours de la phase A et 5 patients au cours de la phase B. On n'a, par ailleurs, observé aucun cas de décès liés à un effet secondaire ". Les principaux effets secondaires rencontrés sont reportés dans le tableau 1.Tableau 1Etude TATTON, principaux effets secondairesPneumopathies interstitielles " Une augmentation des cas de pneumopathies interstitielles a été observée dans le groupe de patients recevant l'association osimertinib/durvalumab, en comparaison avec les taux auxquels l'on pouvait s'attendre sur base de ce qui est observé avec chaque traitement administré séparément ", souligne Myung Ahn. En effet, ce type de complication a été observé chez 38% des patients (13/34) recevant le traitement combiné. Avec une monothérapie à base osimertinib on a noté 2,9 % de pneumopathies interstitielles (35/1207) et avec une monothérapie à base de durvalumab on a rapporté 2 % de pneumopathies interstitielles (23/1149).Taux de réponse Pour ce qui est des taux de réponse, chez les patients avec un traitement préalable par EGFR TKI, les investigateurs ont observé un taux de réponse objective (ORR) de 67 % chez les patients présentant également une mutation T790M et un ORR de 21 % chez les patients ne présentant pas ce type de mutation. Le taux de réponse objective était de 70 % chez les patients qui présentaient un cancer du poumon non à petites cellules avec des mutations des récepteurs EGFR, qui n'avaient jamais été préalablement traité par des EGFR-TKI.Recrutement interrompu Sur base des données de sécurité observées dans l'étude TATTON, le recrutement dans le bras de traitement comportant l'association osimertinib/durvalumab de l'étude TATTON est actuellement interrompu. L'étude TATTON continue à recruter des patients dans les deux autres groupes thérapeutiques, utilisant des combinaisons avec des inhibiteurs MET et MEK.