Dorien Clarisse
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Le récepteur des glucocorticoïdes (RG) demeure une cible médicamenteuse cruciale dans le myélome multiple. Son activation par des glucocorticoïdes tels que la dexaméthasone (Dex) provoque en effet la mort effective des cellules du myélome. De plus, le coût de ces médicaments est abordable. Toutefois, comme le traitement à long terme s'accompagne d'effets indésirables qui limitent la qualité de vie des patients, de nouvelles stratégies sont nécessaires afin d'améliorer l'action du RG dans le myélome. Dans ces travaux, nous révélons une stratégie basée sur une interaction fonctionnelle entre le RG et le récepteur des minéralocorticoïdes (RM). Le traitement simultané par Dex et antagoniste du RM spironolactone améliore la mort cellulaire induite par la Dex dans les cellules primitives du myélome nouvellement diagnostiquées sensibles à la Dex. Dans un contexte récidivant résistant à la Dex, la spironolactone induit uniquement une mort effective des cellules du myélome. Notre étude montre que l'interaction RG-RM est pertinente d'un point de vue thérapeutique dans le myélome, car elle permet une réduction de la dose de glucocorticoïdes. En utilisant à la fois la recherche translationnelle et fondamentale, depuis les biopsies de patients jusqu'aux myocytes cardiaques primaires isolés, nos travaux démontrent un effet protecteur du récepteur adrénergique ?3 (?3AR) contre les premières caractéristiques de l'insuffisance cardiaque que sont le développement délétère de la fibrose et du remodelage hypertrophique. Ces travaux dévoilent également les mécanismes sous-jacents de cette protection en apportant la première preuve d'une voie de signalisation de sauvetage par ?3AR, via une protection antioxydante et une réorganisation métabolique. Ainsi, ces avancées pourraient ouvrir de nouvelles voies de traitement pour prévenir la transition vers - ou l'aggravation de - l'insuffisance cardiaque. En particulier, la possibilité de "reconversion" dans la prescription d'agonistes ?3AR déjà utilisés en clinique pour d'autre indications, devrait offrir de nouvelles et rapides perspectives. Le tacrolimus, un médicament essentiel pour éviter le rejet d'organes après une greffe, est souvent mal dosé, entraînant des risques d'échec thérapeutique ou d'effets secondaires. En Belgique, près de 40% des personnes en attente de greffe ne trouvent pas d'organe, soulignant l'urgence de garantir le succès des greffes. Notre recherche, intégrée à la thèse du Dr Alexandra Degraeve, dévoile l'impact du microbiote intestinal sur l'absorption du tacrolimus, apporte un éclairage sur les mécanismes sous-jacents et suggère que le microbiote contribue à la variabilité du dosage nécessaire à atteindre les niveaux cibles du médicament. En comprenant comment le microbiote influence ce dosage, nous pourrons ajuster celui-ci de manière plus précise, améliorant ainsi l'efficacité du traitement et réduisant les risques d'échec de la greffe. Ces avancées offrent également la possibilité d'atténuer les effets secondaires liés à ces médicaments, ouvrant de nouvelles perspectives, plus personnalisées, aux patients transplantés. Le vieillissement est le principal facteur de risque pour les maladies cardiovasculaires. Au niveau cellulaire, le vieillissement cellulaire est caractérisé par un arrêt permanent de la croissance, où la cellule adopte un phénotype sécrétoire et pro-inflammatoire. Nos recherches ont montré que les cellules musculaires lisses (CML), qui sont les cellules de la paroi des vaisseaux sanguins, subissent également la sénescence, ce qui favorise le développement de l'athérosclérose en stimulant l'infiltration de cellules immunitaires. De plus, nous avons fourni pour la première fois des preuves que les CML sénescents peuvent transmettre la sénescence à des cellules saines. Ce concept de "paracrine sénescence" existe aussi dans la microvasculature cardiaque, et nous supposons qu'il joue un rôle important dans le développement de l'insuffisance cardiaque. Nos recherches montrent que la sénescence des CML a un impact pathologique en propageant la sénescence aux tissus sains. La résistance des cellules cancéreuses à la chimiothérapie (CT) est responsable de la mort de la majorité des patients souffrant de cancer. La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) a été impliquée dans la résistance à la CT. Néanmoins, les mécanismes de résistance à la thérapie liée à la TEM sont encore insuffisamment compris. À l'aide d'une approche multidisciplinaire comprenant des analyses de traçage cellulaire, de transcriptomique et de protéomique, nous avons découvert, in vivo, un rôle crucial de la protéine RHOJ dans le contrôle de la résistance à la CT associée à la TEM. RHOJ régule la polymérisation de l'actine nucléaire, ce qui permet en retour de moduler les processus de réparation et de réplication de l'ADN. La protéine RHOJ constituerait une cible de choix en thérapie du cancer.