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En contournant la contrainte orale, obstacle majeur à une bonne adhérence à la PrEP, le cabotégravir injectable ouvre une nouvelle voie pour mieux prévenir la transmission du VIH et relance l'espoir d'éradiquer, à terme, cette autre pandémie qui accable notre planète.HPTN-83: une étude interrompue précocement En mai 2020, le comité indépendant de l'étude HPTN-83 annonçait l'interruption précoce de cette dernière sur base du constat de résultats significativement supérieurs pour le bras cabotégravir en injection bimensuelle au bout d'un suivi moyen de 1,4 an et l'enrôlement de 4570 participants sur les 5000 initialement prévus. Les participants, âgés de 26 ans en moyenne, étaient majoritairement des HSH, gays ou bisexuels, et, pour 10%, des femmes transgenres. Tous répondaient aux critères classiques de mise sous PrEP: rapports anaux sans préservatif, nombre élevé de partenaires non réguliers, recours au chemsex, présence importante de MST. Les participants ont été randomisés, à l'aveugle, en deux groupes équipotents pour recevoir un traitement de PrEP sous forme, soit d'une injection bimensuelle de cabotégravir, un inhibiteur de l'intégrase à longue durée d'action, soit d'un traitement oral classique associant emtricitabine et TDF administré quotidiennement. Un traitement oral placebo était associé aux injections bimensuelles et un traitement injectable placebo était associé au traitement oral quotidien. Dernier détail, la phase active de l'étude a été précédée d'une période de cinq semaines au cours de laquelle les participants ont reçu un traitement oral, soit cabotégravir (groupe injection), soit placebo (groupe FTC/TDF).PrEP: la voie injectable bimensuelle supplante la prise orale quotidienne Le critère d'évaluation primaire de l'étude était le taux de séroconversions. Après un suivi moyen de 1,4 an, on dénombre 13 séroconversions au sein du groupe de personnes sous injections bimensuelles de cabotégravir soit une incidence annuelle de 0,41 pour 100 personnes par an (/100 PA) vs 39 séroconversions au sein du groupe FTC/TDF par voie orale soit, ici, une incidence annuelle de 1,22/100 PA. Avec une réduction de 66% des séroconversions observées, le cabotégravir en injection bimensuelle se révèle non pas "non inférieur" (hypothèse de départ) à la PrEP orale classique mais bien significativement supérieur, la valeur du p étant établie à 0.0005.Qui sont les non répondeurs au cabotégravir ?Intéressons-nous, à présent, aux 13 participants du groupe cabotégravir qui ont présenté une séroconversion. Pour 3 d'entre eux, la séroconversion est intervenue dès la phase orale de 5 semaines, vraisemblablement à cause d'une mauvaise observance thérapeutique. Pour 5 autres participants, la séroconversion est intervenue après une interruption plus ou moins prolongée des injections de cabotégravir (2 conversions sans même initier l'injectable et 2 conversions après arrêt des injections pour cause d'effets secondaires au lieu d'injection et passage à la forme orale FTC/TDF). Enfin, 5 conversions sont intervenues sous traitement injectable bien suivi. La question se pose donc de l'origine de ces 5 échecs sous bon suivi du traitement. Deux hypothèses sont actuellement testées. D'une part, problème de dosage et de concentrations sanguines pour lesquelles des analyses biologiques sont en cours. D'autre part, et plus vraisemblable selon les investigateurs, un problème de résistance aux inhibiteurs de l'intégrase. Là aussi, des analyses complémentaires sont en cours pour permettre aux chercheurs de se prononcer définitivement sur la question.Un mystère à élucider Lors de cette présentation, un résultat interpelle. Il concerne le taux particulièrement et anormalement élevé des séroconversions observées au sein du groupe FTC/TDF si on le compare à celui observé en général lors de grands essais de PrEP antérieurs. En effet, des dosages en produits actifs effectués auprès d'un groupe de 372 participants du groupe FTC/TDF, il ressort que près de 25% présentaient une adhérence thérapeutique suboptimale au traitement oral ce qui est assez inattendu. Alors que les investigations sur le sujet se poursuivent, une première hypothèse serait que ces patients qui, rappelons-le, recevaient un traitement oral actif couplé à des injections de placebo, auraient négligé le traitement oral (seul actif) se pensant protégé par les injections dont ils ignoraient le caractère inactif. Affaire à suivre donc.Le point sur la tolérance au traitement Dans le groupe cabotégravir injectable, la principale plainte était centrée sur la douleur ressentie au site d'injection. Elle concerne 81% des participants vs 31% chez les participants du groupe PrEP orale qui, pour rappel, ont aussi reçu des injections mais sous forme placebo. Le suivi temporel de cette plainte montre cependant qu'elle s'atténue fortement au cours du temps pour ne plus concerner que 20% des participants à la vingtième injection. De plus, seuls 2,2% des participants du groupe cabotégravir injectable ont dû interrompu le traitement pour cause de réaction au site d'injection.Les populations "oubliées"Un des points forts de cette étude est le souci des investigateurs d'y inclure une forte représentation de sous-populations trop souvent oubliées lors d'autres grands essais.Ainsi en est-il, entre autre, des femmes transgenres, ici présentes pour 12,7% de la population de l'étude, et des jeunes de moins de 30 ans qui forment un groupe de 67,4% soit plus des 2/3 des participants. Le risque important encouru par ces sous-populations est objectivé par le fait que, sur les 52 séroconversions observées au total, 44 sont survenues chez des moins de 30 ans et 9 chez des femmes transgenres. Sur le plan de l'efficacité du cabotégravir injectable au sein de ces populations à haut risque de contamination, les résultats actuellement disponibles confirment la non infériorité par rapport au traitement oral dans le cadre de la PrEP.Et le futur?Pour savoir si la PrEP peut se dire définitivement libérée de la contrainte orale qui plombe son efficacité par manque d'adhérence thérapeutique, il faudra attendre de futurs données, sur le plus long terme notamment, de cette étude puisque, vu les résultats, tous les patients inclus sont à présent sous PrEP injectable. Il faudra aussi en savoir plus sur les causes de séroconversion malgré un bon suivi du schéma des injections sans oublier le mystère de l'incidence élevée de séroconversions dans le groupe oral. Enfin, et très important, on attend aussi les résultats concernant la PrEP sous cabotégravir en injections bimensuelles chez les femmes dans le cadre de l'étude HPTN-084 afin de savoir si le virage tant attendu de la PrEP sera, comme on l'espère, pour toutes et tous. Réf: Landovitz R. et al. OAXLB01, IAS 2020.