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Alternative à la prise orale quotidienne, la PrEP à la demande implique la prise de deux comprimés emtricitabine/TDF entre 2 et 24h avant un ou des rapport(s) anticipés suivi de la prise de 1 comprimé à 24h et 48h après le contact. Si des relations sexuelles ont lieu plusieurs jours de suite, un comprimé doit être pris chaque jour jusqu'à 48h après le dernier rapport à risque. Lors des premières recommandations de l'OMS concernant la PrEP orale en 2015, l'OMS n'avait admis que la stratégie de prise en continu. Depuis, de nombreuses études dont Ipergay ou Prevenir ont montré que ces schémas allégés offrent un effet protecteur équivalent à la PrEP en prise quotidienne. Ainsi, dans l'essai français Ipergay, la PrEP à la demande réduisait de 86% le risque d'infection chez les HSH, soit un effet protecteur équivalent à celui de la PrEP quotidienne comme observé lors de l'étude anglaise PROUD. A l'heure actuelle, cette reconnaissance de l'intérêt de la PrEP ne vaut que pour les HSH car on manque toujours de données cliniques solides chez les femmes cis et trans, chez les hommes trans opérés ayant des relations vaginales ainsi que chez les hommes ayant des relations avec des femmes. L'obstacle principal concerne les concentrations en ARV au niveau du compartiment génital ainsi que les possibles interactions médicamenteuses liées à la prise concomitante d'hormones de substitution. Autre groupe exclu de la stratégie de prévention à la demande, les sujets infectés par le virus de l'hépatite B. Le ténofovir est en effet actif contre le virus de l'hépatite B mais il doit être pris en continu ce qui exclut toute interruption.