Un nouvel essai clinique de médicament contre la maladie d'Alzheimer donne des résultats prometteurs, selon reMYND, une entreprise louvaniste spin-off de la KU Leuven qui développe des traitements pour les troubles neurodégénératifs tels que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Huntington. L'essai portait sur la modulation des septines chez des patients atteints d'une forme légère à modérée de la maladie d'Alzheimer. Les participants ont montré une amélioration significative des tests de mémoire.
Pour rappel, la maladie d'Alzheimer est à l'origine de 60 à 70% des démences. Quelque 55 millions de personnes dans le monde souffrent de démences, dont plus de 200.000 chez nous.
Un effet neuroprotecteur
L'étude, de phase 2a, a évalué la sécurité, l'efficacité et la tolérabilité de la molécule baptisée 'REM0046127'. Cette petite molécule agit telle une colle moléculaire, pour rétablir l'intégrité des filaments de septine dans les neurones. "Les filaments de septine régulent l'homéostasie du calcium, mais ils ne le font plus dans le contexte de la maladie d'Alzheimer, ce qui entraîne des concentrations de calcium neurotoxiques et une mort cellulaire généralisée", explique reMYND dans un communiqué (publication dans Science en mai dernier).
Dans les modèles murins de la maladie d'Alzheimer, le REM0046127 a un effet neuroprotecteur. Il rétablit la communication neuronale ainsi que la cognition, et atténue la pathologie cérébrale typiquement observée dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, à savoir les plaques de bêta-amyloïde et les enchevêtrements de tau. "C'est pourquoi reMYND a mené une étude de phase 2a randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle, afin d'évaluer la sécurité, la tolérabilité et la pharmacodynamie du REM0046127 dans un petit groupe de participants atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade léger ou modéré", détaille la biotech.
Les participants ont été traités pendant quatre semaines avec un placebo (quatre participants) ou différentes doses quotidiennes de REM0046127 (huit participants).
Effet inhibiteur sur la progression de la maladie
Les participants traités ont montré une nette amélioration de la récupération de la mémoire, ainsi qu'une restauration de l'activité cérébrale mesurée par EEG, et une augmentation des niveaux de dopamine dans le liquide céphalo-rachidien. "Le traitement au REM0046127 pendant 28 jours a amélioré l'activité et la fonction des voies neuronales qui sous-tendent la mémoire chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Les marqueurs de la pathologie tau typique de la maladie d'Alzheimer ont également été atténués, ce qui indique que la restauration des filaments de septine ne confère pas seulement un bénéfice symptomatique rapide, mais a également des effets potentiels de modification de la maladie", explique Gerard Griffioen, CSO de reMYND.
L'essai a été interrompu prématurément en raison d'effets hors cible qui ont limité la fenêtre thérapeutique du médicament expérimental. "Nos résultats soulignent le potentiel thérapeutique des modulateurs de septine pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. L'apparition d'effets hors cible justifie toutefois des études de suivi avec un composé principal optimisé afin de minimiser les effets secondaires et de garantir un profil thérapeutique plus favorable pour une utilisation à long terme." Suite aux résultats d'efficacité encourageants, reMYND prévoit d'introduire une molécule améliorée en clinique l'année prochaine.
VIB-KU Leuven: des inhibiteurs pour prévenir la perte de cellules nerveuses chez la souris
Par ailleurs, non loin de là, une équipe de chercheurs de la KU Leuven et du VIB a identifié des inhibiteurs spécifiques qui pourraient prévenir la perte de cellules nerveuses chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer. L'étude est publiée dans la revue Science Translational Medicine*. Ces résultats ouvrent aussi de nouvelles perspectives dans la recherche de thérapies susceptibles d'arrêter / prévenir l'accumulation de lésions cérébrales dans l'Alzheimer.
Cette étude, menée entre autres par le Pr Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Center for Brain Research) a examiné comment la perte de cellules nerveuses peut être évitée à l'aide d'inhibiteurs spécifiques. Pour ce faire, ils se sont eux aussi penchés sur des modèles murins, et aussi en s'appuyant sur des recherches antérieures. L'année dernière, en effet, ces chercheurs avaient identifié certains déclencheurs qui provoquent ce que l'on appelle la "nécroptose" dans les cellules: "dans le contexte de la maladie d'Alzheimer, les cellules nerveuses meurent à la suite d'une séquence bien définie de réactions biochimiques, appelée nécroptose ", explique le Dr Sriram Balusu, chercheur postdoctorant au laboratoire du Center for Brain & Disease Research.
Afin de mieux comprendre le processus neurodégénératif et la manière dont il pourrait être arrêté, l'équipe a étudié le rôle de cette nécroptose dans différents modèles murins et constaté qu'elle était activée dans les modèles de souris présentant des enchevêtrements de tau, mais pas dans ceux qui ne présentent que des plaques amyloïdes. " Nos résultats suggèrent qu'il existe une forme retardée de nécroptose liée à la maladie, qui est activée par une forme spécifique de tau ", explique le Pr Dietmar Thal, professeur de neuropathologie à la KU Leuven.
Les inhibiteurs spécifiques qui interceptent l'activation de la nécroptose empêchent non seulement la perte de cellules nerveuses, mais améliorent également la mémoire de reconnaissance sociale des souris. Bart De Strooper : " Nos résultats indiquent que l'inhibition de la nécroptose devrait être étudiée plus avant en tant que stratégie thérapeutique potentielle qui pourrait compléter les thérapies actuelles axées sur l'amyloïde et la protéine tau pour traiter la maladie d'Alzheimer. "
* Inhibition of an Alzheimer's disease-associated form of necroptosis rescues neuronal death in a mouse model. Koper, Moonen, et al. Sci Trans Med 2024
C.V.