Vers de nouvelles normes dans le traitement du cancer du rectum

? Le cancer du rectum touche davantage les jeunes, Andrea Cercek (New York) L'incidence du cancer du rectum chez les moins de 50 ans (early-onset colorectal cancer, EO-CRC) a augmenté ces 2 dernières décennies. La cause de cette augmentation du cancer colorectal d'apparition précoce, souvent diagnostiqué tardivement, est inconnue. Il n'y a pas davantage de mutations germinales, l'EO-CRC ne diffère du CRC ordinaire ni sur le plan génomique ni sur le plan clinique, et le traitement est le même. Le Dr Cercek a insisté sur le besoin de recherches sur la pathogenèse et le traitement de l'EO-CRC. ? Une nouvelle définition IRM du rectum utilisable en pratique, Elleke Dresen (Leuven) Une définition univoque, précise et reproductible du rectum est nécessaire pour la planification du traitement, qui diffère entre le cancer du sigmoïde et le cancer du rectum. Une équipe de spécialistes du côlon et du rectum 1 s'est accordée pour définir le "sigmoid take-off" comme la transition du mésorectum et du mésocôlon. Le sigmoid take-off est la transition du trajet vertical du mésorectum vers le trajet horizontal ou ventral du sigmoïde (figure 1), à visualiser en coupes sagittales et axiales, respectivement, de préférence à l'IRM. La division du rectum est réduite à une partie proximale et une partie distale, séparées par une ligne imaginaire qui relie la base des muscles releveurs et le pubis sur les clichés en coupes sagittales. Bien que certains pièges et divergences d'opinion demeurent, les spécialistes en gastro-entérologie devraient malgré tout appliquer cette définition pour localiser les tumeurs, d'après le Dr Dresen. Elle s'est ensuite penchée sur l'utilité de l'IRM pour la détection d'un envahissement des ganglions lymphatiques latéraux et d'un envahissement veineux extramural. ? La prise en charge relève du défi, Albert Wolthuis (Leuven) La généralisation du dépistage par coloscopie entraîne une augmentation du nombre de diagnostics et de résections locales de cancer du rectum à un stade précoce. La prise en charge de référence consiste en une résection en bloc,via une intervention chirurgicale ou endoscopique, et en un examen pathologique de l'ensemble de la pièce de résection. Si celui-ci révèle la présence de facteurs de risque élevé, les recommandations préconisent en outre une exérèse totale du mésorectum (TME). Une récente méta-analyse2 a confirmé les facteurs de risque "classiques" et a identifié une association significative entre les métastases ganglionnaires (LNM) et une mauvaise différenciation, un bourgeonnement tumoral de haut grade et une invasion lymphovasculaire, mais pas pour l'envahissement sous-muqueux profond (DSI). En l'absence d'autres facteurs de risque, le risque absolu de LNM en cas de DSI était de 2,6%. Les auteurs ont conclu qu'il est indiqué de réévaluer le DSI en tant qu'indicateur isolé de chirurgie oncologique. Une récidive locale n'est pas rare, même sans présence de facteurs de risque. Une récente étude néerlandaise3 a rapporté un pourcentage de récidive locale de 22,7% après exérèse locale complète (94%) de tumeurs pT1 principalement à faible risque. Bien que la TME complémentaire constitue la prise en charge de référence en présence de facteurs de risque, l'incertitude persiste sur le risque et la sécurité oncologique de cette stratégie. Une méta-analyse4 comparant une TME après résection locale à une TME primaire a indiqué que le pourcentage de résection abdomino-périnéale était supérieur et que la qualité pathologique de la pièce de résection était moins bonne. Les données disponibles n'étaient pas suffisantes pour évaluer la sécurité oncologique. La prise en charge pluridisciplinaire du cancer du rectum à un stade précoce est une recherche d'équilibre entre le risque de récidive après une exérèse locale et la morbidité d'une opération consécutive. Une chimioradiothérapie (CRT) adjuvante pourrait améliorer le résultat après une résection locale, mais elle ne fait pas partie des soins de référence. Une méta-analyse 5 a démontré que les pourcentages de récidive (tableau 1) pour la (C)RT adjuvante et la chirurgie complémentaire étaient comparables en cas de tumeurs pT1 à haut risque, mais pas en cas de tumeurs pT2. ? Étude STAR-TREK, Simon Bach (Birmingham) L'étude STAR-TREK6 a évalué un traitement néoadjuvant pour le cancer du rectum à un stade précoce (vs TME primaire. Les patients du groupe expérimental subissaient également une TME en cas de réponse insuffisante ou de stade pathologique >ypT2 après exérèse locale, tandis que les autres bénéficiaient d'un suivi strict par endoscopie et IRM. Après 1 an, ce traitement expérimental a permis d'éviter une résection du rectum chez 60% des patients. Après 2 ans, la survie sans maladie (DFS) s'élevait à 80,50% dans le bras (C)RT vs 88,8% dans le bras chirurgie primaire et une TME de sauvetage était réalisable dans un grand nombre de récidives locales. Cette approche d'épargne rectale s'est avérée efficace et sûre pour les patients présentant une réponse complète (CR) ou quasi complète après une thérapie néoadjuvante. L'étude STAR-TREK de phase III, dont la conception est comparable à l'étude STAR-TREK de phase II, poursuit les recherches sur ce point. Les centres belges participants offrent aux patients qui envisagent cette stratégie l'opportunité d'y participer. Les présentations chirurgicales ont entamé la discussion sur de récentes évolutions technologiques. ? Chirurgie d'épargne sphinctérienne: l'effort en vaut-il la peine? , Albert Wolthuis (Leuven) Grâce à l'amélioration de la technique et à l'expérience croissante, il est aujourd'hui possible de préserver le sphincter chez un plus grand nombre de patients atteints d'une tumeur dans le tiers distal du rectum, mais cette épargne sphinctérienne induit un risque potentiel de fuite anastomotique et de troubles fonctionnels postopératoires. Le syndrome de résection antérieure basse (LARS) est fréquent et son incidence était de 44% dans une récente méta-analyse 7. Les médecins hospitaliers ne reconnaissent pas suffisamment les cas sévères de LARS et moins de la moitié des patients bénéficient d'un traitement de 1re ligne. Le patient bien éclairé doit avoir son mot à dire, avant la chirurgie, dans la prise de décision pluridisciplinaire. Il doit être informé des effets secondaires des techniques chirurgicales et savoir qu'une stomie provisoire est également nécessaire après une chirurgie d'épargne sphinctérienne, a insisté le DrWolthuis. Après la chirurgie, un suivi s'impose moyennant une attention particulière portée au diagnostic et au traitement du LARS. ? Chirurgie robot-assistée: l'avenir? , J.Garcia-Aguilar (New York) L'exérèse du rectum assistée par robot (raTME) offre des avantages techniques qui remédient aux limites de la chirurgie du cancer du rectum par laparoscopie (lapTME). Bien que la 1re étude randomisée ROLLAR n'ait pas démontré de différence en termes de pourcentage de conversion après une laparotomie, le Dr Garcia-Aguilar reste convaincu que la raTME offre des avantages. Une analyse rétrospective de patients atteints de cancer du rectum ayant subi une raTME dans son établissement a révélé un pourcentage inférieur de complications, une durée de séjour raccourcie et des résultats oncologiques similaires par rapport à l'exérèse du mésorectum à ventre ouvert. La courbe d'apprentissage abrupte peut expliquer le résultat négatif de l'étude ROLLAR. Une étude chinoise 8 a comparé la raTME (620 patients) à la lapTME (620 patients). Publié récemment, son rapport confirme les bons résultats de l'analyse rétrospective. La chirurgie robotisée a assuré une meilleure qualité oncologique de la résection, avec une résection macroscopique complète dans 95,4% vs 91,8% des cas. Les patients du groupe chirurgie robotisée ont présenté une meilleure récupération gastro-intestinale, une hospitalisation de moindre durée et un nombre inférieur de stomies permanentes et de conversions en chirurgie à ventre ouvert. Les résultats des paramètres oncologiques à long terme, qui constituaient le critère d'évaluation principal de l'étude, ne sont pas encore finalisés. ? Anastomose à simple couche: une anastomose plus sûre? , Antonino Spinelli (Milan) Certains éléments indiquent que la technique d'anastomose à double couche (DS) s'accompagne d'un risque de fuite anastomotique. Le Dr Spinelli a fait valoir les avantages de l'anastomose à simple couche (SS). La technique consiste en une résection du rectum par voie transanale avec anastomose à simple couche (TTSS) après la réalisation de la dissection rectale, à ventre ouvert ou selon une méthode mini-invasive. L'analyse de données collectées de manière prospective pour comparer la TTSS avec DS à la TME par voie transanale (TaTME) a suggéré que la TTSS est réalisable et sûre et qu'elle est assortie d'un moindre risque de fuite, observée chez 17,5% des sujets du groupe DS, 6% des sujets du groupe TaTME et 2% des sujets du groupe TTSS. La nécessité d'une réintervention après une fuite de l'anastomose était supérieure après la DS qu'après la TTSS (12,6% vs 2%)9. ? Résection des ganglions latéraux pour des patients sélectionnés, R. Perez (São Paulo) Les métastases des ganglions lymphatiques latéraux (LLN) dans les régions de la fosse iliaque interne, du foramen obturé et de la fosse iliaque externe sont la cause de récidives régionales du cancer du rectum dans les compartiments latéraux. La résection des LLN (LLND) est difficile, prend du temps et a une courbe d'apprentissage abrupte, mais les études rétrospectives indiquent une réduction des récidives locales latérales (LLR) après LLND. Le Lateral Node Study Consortium a démontré, dans une étude rétrospective10, que des LLN dont le petit axe est >7 mm à l'IRM primaire et >4 mm à l'IRM de restadification après la CRT dans la fosse iliaque interne étaient associés à un risque élevé de LLR. Ce constat s'appliqua it dans une moindre mesure aux ganglions dans le foramen obturé. La LLND réduisait significativement le risque de récidive locale chez les patients présentant un gonflement persistant des ganglions lymphatiques dans la fosse iliaque interne. L'implication des ganglions dans la fosse iliaque externe était associée à un risque accru de récidive systémique, mais pas de récidive locale. Une récente étude rétrospective 11 a confirmé la plus-value de la LLND chez les patients exclusivement occidentaux. Cette étude a comparé des patients présentant un LLN dont le petit axe était ?5 mm et traités par (C)RT + TME + LLND au MD Anderson Cancer Center par rapport à des patients traités par (C)RT + TME dans d'autres centres occidentaux. Le pourcentage de LLR était de 3% pour le groupe LLND et de 11% pour le groupe non-LLND. Le Lateral Node Consortium mène une étude prospective en vue de la constitution d'un dossier d'enregistrement (LANOREC) parmi des patients atteints d'un cancer du rectum et présentant des LLN gonflés. Le DrPerez a plaidé en faveur d'une procédure standardisée et d'une formation structurée pour la LLND. ? L'approche transanale, R. Hompes (Amsterdam) La TME transanale (TaTME) est une technique dans laquelle le chirurgien réalise, par laparoscopie, une résection profonde dans le petit bassin, du bas vers le haut. Une revue rétrospective ayant comparé la lapTME et la TaTME a suggéré que la TaTME réduisait la morbidité à court terme, la probabilité de conversion, le risque de qualité non optimale de la pièce de résection et le pourcentage de marge de résection circonférentielle. Les résultats oncologiques de la TaTME étaient comparables à ceux obtenus avec la lapTME et la raTME. Une étude de cohorte rétrospective multicentrique12 (Figure 2) n'a pas relevé de différence au niveau de la survie globale (OS) à 3 ans, de la DFS, de la récidive locale et de la récidive systémique entre les 3 techniques mini-invasives pratiquées dans des centres spécialisés. ? Le lieu, le timing et la durée du traitement néoadjuvant, Karin Haustermans (Leuven) La CRT préopératoire a démontré, en comparaison de la CRT postopératoire, qu'elle améliorait le contrôle local, mais n'a eu aucune influence sur l'OS et le risque de métastases à distance. La RT cible localement la tumeur, y compris les dépôts infracliniques qui se situent à l'extérieur des futures marges chirurgicales. La CT fait office de radiosensibilisant, mais elle peut aussi agir sur les (micro)métastases à distance. Le but ultime du traitement néoadjuvant total est, en intensifiant le traitement, d'allonger l'OS et de réduire les métastases à distance. Il est important de comprendre les différences en termes de durée, de timing de la RT et de délai jusqu'à l'opération, ainsi que de connaître les schémas de CT dans la stratégie de traitement néoadjuvant (figure 3). Deux études de phaseIII ont démontré que le traitement néoadjuvant total améliorait la survie sans métastases. ? La stratégie "PRODIGE", Thierry Conroy (Nancy) PRODIGE 2313 a randomisé 461patients atteints d'un cancer du rectum T3-4, N0-1 pour recevoir un traitement néoadjuvant par mFOLFIRINOX (3 mois), CRT, TME et un traitement adjuvant par mFOLFOX (3 mois) ou un traitement standard par CRT+ TME et un traitement néoadjuvant par mFOLFOX (6 mois). L'étude a atteint son objectif principal et a démontré que le bras expérimental était plus efficace et connaissait une meilleure tolérance (tableau 2). La DFS à 3 ans était de 76% dans le bras expérimental vs 69% dans le bras standard (HR: 0-69 ; p=0,034). Les données complémentaires ont établi une survie sans métastases à 3 ans de 78,8% vs 71,7% (HR: 0,64 ; p=0,017) et une réponse pathologique complète (ypT0N0) de 27,8% dans le bras expérimental vs 12,1% dans le bras témoin. ? La stratégie RAPIDO, Claus Rödel (Francfort) L'étude RAPIDO a randomisé 912 patients pour recevoir un schéma court de RT (5x5 Gy) suivi d'une CT (6 cycles de CT CAPOX ou 9cycles de FOLFOX4), puis d'une TME ou pour recevoir une CRT standard suivie d'une exérèse totale du mésorectum puis, selon la décision de l'investigateur, d'une CT adjuvante facultative (8 cycles de CAPOX ou 12 cycles de FOLFOX4). Les patients participants avaient un cancer du rectum localement avancé à haut risque remplissant au moins l'un des critères suivants: stade tumoral clinique cT4a ou cT4b, invasion vasculaire extramurale, stade ganglionnaire clinique cN2, atteinte du fascia mésorectal ou ganglions lymphatiques latéraux gonflés. Les résultats ont montré un échec du traitement lié à la maladie statistiquement inférieur, à savoir 23,7% dans le bras TNT vs 30,4% dans le bras témoin (HR: 0,75 ; p=0,019), et une réponse pathologique complète chez respectivement 28,4% vs 14,3% des patients (p<0,001). Les récidives métastatiques étaient plus nombreuses dans le groupe traitement standard, mais les récidives locorégionales étaient numériquement supérieures dans le groupe expérimental14 (tableau 2). Les résultats actualisés à 5 ans ont évolué vers une différence significative du pourcentage de récidives locales (10% vs 5% ; p=0,010) et du pourcentage de métastases à distance (23% vs 31% ; p=0,011) dans le bras expérimental et le bras témoin, respectivement15. ? Stratégie de surveillance attentive après un traitement néoadjuvant total, J.Garcia-Aguilar (New York) Chez les patients atteints d'un cancer du rectum qui ont obtenu une réponse clinique complète (cCR), la stratégie non chirurgicale (W&W) offre aux patients la possibilité d'éviter une chirurgie radicale de résection. Cette stratégie est acceptable chez le patient qui a obtenu une cCR incidente, à condition qu'elle soit suivie d'une surveillance attentive. Deux études ont indiqué qu'il convient de privilégier un TNT avec CRT, suivi d'une CT de consolidation, lorsque la stratégie W&W est l'objectif du traitement. L'étude de phase II CAO/ARO/AIO-1216 a comparé une CT de consolidation par FOLFOX après une CRT à une CT d'induction suivant le même schéma avant une CRT chez des patients atteints d'un cancer rectal cT3-4 et/ou à ganglions lymphatiques positifs. Les patients des 2 bras subissaient ensuite une TME. La CT de consolidation après CRT a entraîné un pourcentage plus élevé de pCR que la CT d'induction. Les résultats à long terme n'ont pas montré de différence au niveau de la DFS, de l'incidence à 3 ans de récidive locorégionale ou de métastases à distance. L'étude OPRA17 a confirmé la supériorité du TNT avec CT de consolidation dans la prise en charge d'épargne rectale chez les patients atteints d'un cancer du rectum localement avancé. Cette étude prospective de phase II a randomisé 324 patients atteints d'un cancer du rectum de stade II ou III entre deux bras: CT d'induction suivie de CRT vs CRT suivie de CT de consolidation. Dans les 2 bras, les patients bénéficiaient par la suite d'une TME ou d'une stratégie W&W en fonction de la réponse tumorale. La survie sans TME à 3 ans était de 41% dans le bras CT d'induction vs 53% dans le bras CT de consolidation. Les deux groupes ne présentaient pas de différences en termes de survie sans récidive locale, de survie sans métastases ou d'OS. ? "Watch and Wait", une décision difficile après un TNT, B. Perez (São Paulo) La réponse à la 1re évaluation, 8 semaines après l'arrêt du TNT, est pronostique de la préservation du rectum et du résultat oncologique. Une analyse rétrospective de l'étude OPRA a montré que les patients présentant une cCR précoce obtenaient le meilleur résultat, moyennant une épargne rectale de 79% et une DFS à 3 ans de 84%. Les patients présentant une réponse incomplète avaient le moins bon pronostic, avec une épargne rectale de 9% et une DFS à 3 ans de 52%. Les patients obtenant une réponse clinique "quasi complète" présentaient un pronostic intermédiaire, à savoir une épargne rectale de 50% et une DFS à 3 ans de 76%18. La décision est compliquée à prendre face à une bonne réponse dans ce groupe, selon le Dr Perez, car une progression de la maladie pendant la période de surveillance attentive est assortie d'un pronostic défavorable. ? Comment fonctionne l'immunothérapie? , Jeroen Dekervel (Leuven) Les lymphocytesT reconnaissent les antigènes tumoraux présentés par les molécules du CMH-I, ce qui les active à infiltrer le micro-environnement tumoral pour ralentir la croissance des cellules tumorales et les tuer. Les cellules tumorales régulent positivement les points de contrôle immunitaire (checkpoints) en vue de contourner la destruction médiée par les lymphocytesT. Les anticorps dirigés contre la protéine de mort cellulaire programmée de type1 (anti-PD-1)/le ligand de mort cellulaire programmée de type1 (anti-PD-L1) et contre la protéine4 cytotoxique associée aux lymphocytesT (anti-CTLA-4) sont les inhibiteurs de point de contrôle les plus utilisés dans l'immunothérapie anticancéreuse pour bloquer ce mécanisme (Figure 4). Les tumeurs MSI présentent une forte infiltration de lymphocytesT cytotoxiques (CTL) activés. L'immunothérapie a produit une réponse élevée dans le cancer colorectal métastatique MSI-H et a donné d'impressionnants résultats dans le traitement néoadjuvant du cancer du côlon dans l'étude NICHE2. ? L'immunothérapie dans le cancer du rectum MSI-H, Andrea Cercek (New York) 5 à 10% de tous les cancers du rectum sont de type MSI-H, généralement associé au syndrome de Lynch. Le Dr Cercek a présenté les résultats du traitement néoadjuvant du cancer du rectum localement avancé de stade II ou III, de type MMR/MSI-H, par dostarlimab (anticorps monoclonal anti-PD-1). Cette étude prospective de phaseII prévoit d'inclure 30 patients. Les résultats provisoires19 portaient sur 14 patients ayant bénéficié de 6mois de traitement. Tous ont obtenu une rémission clinique complète, sans RT, CT ni chirurgie. Ces résultats ont confirmé l'efficacité des anticorps anti-PD-1 +/- CTLA-4 dans le traitement néoadjuvant du cancer du rectum de type MSI-H et ont ouvert la voie à une stratégie d'épargne rectale. Un suivi plus long s'impose néanmoins. ? Une nouvelle classification du cancer colorectal, Sabine Tejpar (Leuven) Le CRC est une maladie hétérogène. En 2015, un consortium international basé sur l'expression génétique du CRC a distingué 4 types CMS. Sabine Tejpar a présenté une classification plus détaillée, sur la base du séquençage de l'ARN en cellule unique (scRNA-seq). Les cellules épithéliales malignes des tumeurs colorectales présentaient systématiquement 2 sous-types, iCMS2 (i2) et iCMS3 (i3), avec des signes de programmation génétique commune. Il y avait une concordance avec la classification CMS, dans les cancers MSS, les tumeurs CMS2 et CMS3 avaient un sous-type épithélial iCMS2 et iCMS3. Les cancers MSI-H et CMS1 étaient en corrélation avec la classification iCMS3. Élément important: les tumeurs MSS présentaient des caractéristiques transcriptomiques, génomiques et biologiques de cellules épithéliales iCMS3 (iCMS3-MSS) qui affichaient plus de similitude avec les cancers MSI-H qu'avec les cancers iCMS2-MSS. Cette sous-classe de cancers colorectaux MSS est potentiellement éligible à un traitement combiné avec l'immunothérapie. L'algorithme louvaniste existant (tableau3) a servi de base à la table ronde sur la prise en charge du cancer du rectum. L'actualisation planifiée tiendra compte des points suivants, soulevés durant la discussion. La résection de pleine épaisseur en tant que traitement définitif du cancer du rectum cT1 doit rester limitée au stade pT1 assorti de caractéristiques pronostiques favorables (faible risque). Pour la politique W&W intentionnelle face au cancer du rectum de stade précoce, la meilleure stratégie est une (C)RT néoadjuvante suivie d'une CT de consolidation. Seuls les patients obtenant une réponse complète tirent bénéfice de cette approche d'épargne rectale ; les non-répondeurs ont besoin d'une opération et sont "sur-traités". Le choix d'une stratégie W&W intentionnelle doit être une décision conjointe de l'équipe pluridisciplinaire et du patient. Pour le cancer du rectum avancé, le choix de la stratégie RAPIDO (modifiée) est contestable suite à la récente mise à jour de l'étude, qui montre que le nombre de récidives locales est significativement plus élevé avec cette prise en charge. Dans le cas du cCR, la stratégie W&W est acceptable, mais nous devons malgré tout être conscients du manque de données à long terme relatives à cette prise en charge après le TNT. Pour le cancer du rectum dans sa partie proximale, l'algorithme ne change pas.