Oncologie gynécologique: le 'Best of' de 2021

La Pr Hannelore Denys a lancé les débats en passant en revue quelques études récentes sur le cancer de l'ovaire. Selon les conclusions de la 6e OCCC ( Ovarian Cancer Consensus Conference), en termes de prise en charge chirurgicale, la chirurgie cytoréductrice primaire (PCS) devrait être le traitement de premier choix pour les patientes chez qui une résection complète semble réalisable. C'est également le cas pour les patientes atteintes d'une tumeur d'un type histologique dont on connaît la faible réponse à une chimiothérapie (CT) à base de platine (p. ex. un cancer mucineux ou séreux de bas grade), y compris lorsque la faisabilité d'une résection complète est incertaine. La chimiothérapie néoadjuvante (NAC) avec chirurgie cytoréductrice d'intervalle (ICS) a la préférence en cas de types histologiques chimiorésistants, lorsque les chances de résection primaire complète ont été considérées préalablement comme faibles, ou chez les patientes en mauvaise condition avant la chirurgie. Les principaux résultats de l'étude TRUST, terminée en juin 2019, sont attendus fin 2024. Pour rappel, 797 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire de stade IIIB-IV selon la classification FIGO y ont été randomisées pour une PCS ou pour une ICS en association avec une CT de première ligne. Kengsakul et al . ont profité du congrès 2021 de l'ESGO pour présenter leurs résultats d'une méta-analyse/revue concernant la prise en charge chirurgicale d'un cancer de l'ovaire de stade avancé avec des métastases dans l'angle cardiophrénique. Ils décrivent un bénéfice de survie globale (OS) pour les patientes avec ganglions cardiophréniques (CPLN) réséqués (OS médiane: 54 mois ; IC à 95%: 15-94) par rapport à celles qui n'avaient pas bénéficié d'une résection des CPLN (OS médiane: 34 mois ; IC à 95%: 19-52). Quelques études sur la chimiothérapie d'entretien ont déjà été conduites: GOG218/ICON 7 avec le bévacizumab en 2011, et en 2018/2019, un certain nombre de grandes études de phase III comme SOLO-1 avec l'olaparib dans le BRCAm, PRIMA avec le niraparib et PAOLA-1 avec l'association olaparib + bévacizumab. Les données issues des études GOG218 et ICON 7 ont montré la plus haute survie sans progression (PFS) au moment de la plus haute exposition cumulée au bévacizumab. Forts de ces données, les investigateurs de l'étude BOOST ont examiné l'effet sur la PFS et sur l'OS après un traitement d'entretien au long cours par le bévacizumab. Lors du congrès 2021 de l'ASCO, ils ont montré qu'un allongement de la durée de la thérapie d'entretien par le bévacizumab, de 15 à 30 mois, ne produisait aucune amélioration de la PFS ni de l'OS. Concernant le traitement d'entretien par des inhibiteurs de PARP chez des patientes porteuses de mutations BRCA 1/2 (BRCAmut), d'excellents rapports de risques (HR) pour la PFS ont été dégagés dans les études SOLO-1 (0,30), PAOLA-1 (0,33) et PRIMA (0,40). Néanmoins, l'étude SOLO-1 a également mis à jour un taux de récidive de 40% dans les trois ans parmi les patientes BRCAmut, justifiant la poursuite des recherches en vue d'augmenter la sensibilité et d'explorer les mécanismes de résistance. Pour le BRCA de type sauvage, de type HRD+, PAOLA-1 et PRIMA révèlent également un gain en termes de PFS, avec un HR respectif de 0,43 et de 0,50. Pour le type HRp+, il est moins simple de tirer des conclusions des études PAOLA-1 et PRIMA: les populations de patientes sont trop différentes et le seul bénéfice en termes de PFS qui en ressort est associé au niraparib (PAOLA-1). Nous ne connaissons aucune donnée d'OS issue de PAOLA-1 ou de PRIMA. En résumé, les données de ces études débouchent sur la stratégie thérapeutique optimale suivante dans le cancer épithélial de l'ovaire de stade III et IV selon la classification FIGO. Ensuite, la Pr Denys a dépeint la situation actuelle en matière d'autorisation et de remboursement de ces agents et des tests HRD, qui empêche parfois de suivre cette stratégie optimale. L'extension de l'indication pour l'olaparib et le niraparib ayant été approuvée par la FDA et l'EMA, nous espérons qu'elle le sera aussi rapidement en Belgique. Pour ce qui est de l'immunothérapie en traitement de première ligne du cancer de l'ovaire, les résultats de la monothérapie sont décevants et tous les espoirs reposent sur la polythérapie. L'étude NeoPembrOV (essai de phase II avec ajout de pembrolizumab) a été présentée lors du congrès 2021 de l'ASCO. Cette étude n'a pas permis de trouver de différence entre le bras avec (19,3 mois) et le bras sans (20,8 mois) pembrolizumab en termes de PFS médiane parmi les patientes incluses au stade IIIc/IV de la classification FIGO. Pour ce qui est d'une récidive de cancer de l'ovaire, une deuxième chirurgie cytoréductrice ne doit s'envisager qu'à la condition que tous les critères soient remplis (selon un score AGO validé) pour parvenir à une résection complète (6e OCCC). La sélection des patientes est cruciale et la seule valeur ajoutée est donc liée à une résection complète (AGO DESKTOP III, Harper et al, N Eng J Med 2021). OReO/ENGOT Ov-38 est la première étude de phase III qui évalue l'efficacité et la tolérance d'une réexposition aux PARPi chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. Les résultats de l'étude OREO ont été présentés au congrès 2021 de l'ESMO. Le Pr Pujade- Lauraine a conclu qu'une reprise du traitement par l'olaparib chez des patientes traitées au préalable pour un cancer de l'ovaire allonge significativement la PFS en comparaison avec le placebo, aussi bien chez les patientes BRCAmut (4,3 mois vs 2,8 mois ; HR: 0,57 ; p=0,022) que chez les patientes non-BRCAmut (5,3 mois vs 2,8 mois ; HR: 0,43 ; p=0,002). Toutefois, ce bénéfice n'est avéré que pour un groupe sélectionné de patientes (la question étant de savoir quels facteurs prédictifs pourraient jouer un rôle) ; de plus, un taux élevé de mortalité due à une progression rapide de la maladie a été observé dans les deux cohortes pendant les trois premiers mois. De nombreuses questions subsistent donc après ces premiers résultats de l'étude OREO. Une autre étude intéressante a également été présentée: CAPRI (Stephanie et al.). Des patientes ayant obtenu une réponse antérieure à l'inhibition de PARP, suivie d'une résistance, y ont été traitées par la combinaison d'olaparib et de l'inhibiteur d'ATR ceralasertib. Dans le groupe des 13 personnes étudiées, les investigateurs ont trouvé un ORR de 46% tandis que la maladie était stable chez les autres patientes. Des résultats prometteurs, qui indiquent possiblement une restauration de la sensibilité à l'inhibition de PARP. Pour conclure sa présentation, la Pr Denys a abordé un certain nombre de nouveaux agents prometteurs, évalués dans diverses études en cours (y compris en Belgique, comme les études Soraya et Mirasol). Notamment le mirvétuximab soravtansine (un conjugué anticorps-médicament ciblant le récepteur alpha des folates), dont les résultats en matière de réponse de longue durée sont porteurs de grands espoirs. Le Pr Frédéric Goffin (CHU Liège) a enchaîné avec une mise à jour éclairante de quelques études importantes et de leurs implications cliniques dans le cancer du col de l'utérus. Dans le monde, 607.000 cancers par an y sont liés, la majorité étant des cancers du col de l'utérus, les autres cancers touchant le pénis, l'anus, l'oropharynx et la vulve. L'incidence du cancer du col de l'utérus est, depuis de nombreuses années, inférieure en Belgique (N=604) par rapport aux pays à faibles revenus. Néanmoins, malgré un programme national de dépistage et de prévention, seules 40% des patientes sont diagnostiquées au stade I selon la classification FIGO. L'étude ABRAX (Cibula et al. Eur J Cancer 2021) a évalué l'effet sur le résultat oncologique de la réalisation ou de la non-réalisation d'une hystérectomie radicale complète lors d'un cancer du col de l'utérus, avec une extension aux ganglions lymphatiques (avec confirmation PA) constatée en cours d'opération (et après une imagerie préopératoire n'éveillant aucune suspicion d'implication ganglionnaire), suivie d'une chimioradiothérapie (CRT) adjuvante standard. Dans cette étude de cohorte rétrospective internationale (515 inclusions), aucune différence n'a été relevée en termes de taux de récidive (25,8% vs 26,6%), de récidive au niveau du petit bassin (12,5% vs 9,1%) ou de mortalité (19,7% vs 18,8%). Les auteurs concluent, sur la base de cette cohorte rétrospective, que la réalisation d'une hystérectomie radicale complète n'a pas de plus-value lorsqu'une extension positive aux ganglions lymphatiques est constatée au cours de l'intervention. Une analyse multivariée en sous-groupes a également été effectuée en complément. Celle-ci n'a pas davantage permis de démontrer un bénéfice en faveur de la procédure chirurgicale étendue. Le congrès 2021 de l'ASCO a également accueilli la présentation de l'importante étude OUTBACK. Les fondements de cette étude sur l'ajout d'une chimiothérapie adjuvante (ACT) après une CRT se trouvaient dans les données antérieures d'une méta-analyse de 2008 (bénéfice de survie à 5 ans de 19%) et d'un essai randomisé de 2011 (bénéfice de survie à 3 ans de 9%) en faveur du traitement par CRT+ACT. Dans l'étude OUTBACK, des patientes éligibles à une CRT dans un contexte curatif ont été randomisées entre une CRT standard (CRT ; N=456) ou une CRT suivie d'une chimiothérapie adjuvante (carboplatine/paclitaxel) (CRT+ACT ; N=463), les critères d'évaluation principaux étant la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS). Le résultat oncologique est pratiquement identique pour les groupes CRT et CRT+ACT (OS ; HR: 0,90 ; IC à 95%: 0,70-1,17 et PFS ; HR: 0,86 ; IC à 95%: 0,69-1,07). Après 5 ans, l'OS du groupe CRT+ACT était de 72% et celle du groupe CRT, de 71%, c'est-à-dire équivalente. Les investigateurs n'ont pas davantage observé de différence au niveau du risque de récidive. Les auteurs concluent que l'ajout d'une chimiothérapie (carboplatine/paclitaxel) au trajet de CRT n'a pas de plus-value dans le cancer du col de l'utérus localement avancé. Mais la question qui peut se poser est de savoir si une autre chimiothérapie pourrait à l'avenir y jouer un rôle. Au cours de leur débat, le panel d'experts a encore signalé que les profils de risque étaient très hétérogènes entre les patientes (ganglions positifs dans la moitié du groupe) et que, dans cette analyse en intention de traiter, 20% des patientes n'ont finalement pas reçu de chimiothérapie. Les experts se sont demandés s'il ne serait pas mieux, en comparaison avec d'autres tumeurs (gynécologiques), de démarrer le traitement par une chimiothérapie plutôt que par une radiothérapie. KEYNOTE-826 (Nicoletta Colombo et al. NEJM 2021) est une étude de phase III, randomisée et en double aveugle, qui décrit le rôle de l'immunothérapie (pembrolizumab) en traitement de première ligne dans le cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique. Faisant suite aux données de l'étude GOG-240, le traitement standard actuel est une chimiothérapie (CT) à base de platine associée au paclitaxel et éventuellement au bévacizumab. On dispose de données relatives à l'efficacité d'inhibiteurs de PD-1 (dirigés contre le récepteur de mort cellulaire programmée PD-1) en monothérapie dans un cancer du col de l'utérus précédemment traité. L'étude KEYNOTE-826 a, pour la première fois, décrit l'ajout de l'inhibiteur de PD-1 pembrolizumab à la CT. L'ajout du pembrolizumab a produit un gain de PFS et d'OS (PFS ; HR: 0,65 ; OS ; HR: 0,67), en particulier dans le sous-groupe où le biomarqueur PD-L1 avait été testé positif (CPS > 1) (PFS ; HR: 0,62 ; OS ; HR: 0,64). Une différence, certes prévisible, a toutefois été constatée sur le plan des effets indésirables à médiation immunitaire dans le groupe traité par immunothérapie. Les auteurs concluent que l'ajout du pembrolizumab au traitement actuel par CT/+ bévacizumab chez les patientes avec cancer du col de l'utérus PD-L1-positif persistant, récidivant ou métastatique devrait être promu au rang de nouveau traitement standard. Un petit bémol néanmoins est que l'efficacité semble limitée en cas de maladie métastatique d'emblée. Le Pr Goffin a conclu son intervention sur les données (en attente de publication) de l'étude EMPOWER, présentée à l'occasion du congrès 2021 de l'ESMO. Cette étude de phase III, ouverte, randomisée, évalue l'ajout du cémiplimab (un inhibiteur du point de contrôle immunitaire) chez 608 patientes avec un cancer du col de l'utérus métastatique récidivant, qui avaient présenté une résistance vis-à-vis d'une CT antérieure. Les participantes ont été randomisées entre le cémiplimab et d'autres agents de chimiothérapie (pémétrexed, topotécan ou irinotécan, gemcitabine ou vinorelbine). L'OS médiane a été de 12,0 mois (IC à 95%: 10,3-13,5) dans le groupe cémiplimab et de 8,5 mois (IC à 95%: 7,5-9,6) pour les autres agents de CT (HR: 0,68). Étonnamment, le bénéfice en termes d'OS observé dans cette étude s'est révélé indépendant du statut PDL-1. Pour conclure, le Pr Goffin a encore fort justement attiré l'attention de l'audience sur le Europe Beating Cancer Plan, un plan dont l'objectif est d'atteindre un taux de vaccination contre le HPV d'au moins 90% dans la population cible européenne. Le Pr Jean-François Baurain (UCL Bruxelles) a résumé quelques nouvelles perspectives dans le domaine du cancer de l'endomètre. Il s'est demandé si, dans certains cas, une biopsie des ganglions lymphatiques pourrait suffire, au lieu d'une dissection complète des ganglions lymphatiques, notamment pour prévenir la survenue d'un lymphoedème ou d'une lymphocèle. Le risque de ganglions lymphatiques positifs lors de cancer de l'endomètre dépend fortement des résultats pathologiques. Dans le cas de tumeurs de haut grade (G2-G3) avec plus de 50% d'envahissement du myomètre, ce pourcentage se situe entre 20 et 34%. Au vu de ce risque, il est justifié de soumettre ce sous-groupe au minimum à une stadification des ganglions lymphatiques, et de préférence à une dissection complète des ganglions lymphatiques. Un groupe de chercheurs danois a conclu (oral ESGO 2021) qu'une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle (SLNB) doit être réalisée à tous les stades, de préférence après une injection de vert indocyanine, et que cette SLNB donne une valeur prédictive négative pour un hémipelvis de 100%. La précision de la procédure était également supérieure lorsqu'elle était réalisée dans des centres à haut volume d'activité. Après le congrès 2021 de l'ESGO, il semble en tout cas y avoir un consensus quant à la réalisation d'une SLNB dans le groupe de risque faible-intermédiaire. Les caractéristiques moléculaires font de plus en plus partie des classifications actuelles du cancer de l'endomètre (ESP-ESGO-ESTRO consensus meeting 2020). Les marqueurs moléculaires semblent aussi avoir un rôle prometteur à jouer dans le choix du bon traitement. Une classification moléculaire est recommandée pour toutes les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre, notamment en cas de tumeurs de haut grade. Dans l'étude (prospective, multicentrique) RAINBO, ce profilage moléculaire (P53abn, MMRd, NSMP, POLEmut) est examiné plus en détail en lien avec le choix de la thérapie adjuvante (PARPi, aPD1, hormonothérapie, pas de thérapie adjuvante). Le Pr Baurain a également proposé un aperçu des études sur le rôle de l'immunothérapie (inhibiteurs du point de contrôle immunitaire) dans le cancer de l'endomètre. Il s'agit en majorité d'études de phase I portant sur de petites populations de patientes. Le taux de réponse a semblé notamment dépendre du statut MSI. Oaknin et al. (phase I, analyse intermédiaire, 71 patientes incluses, dMMR, dostarlimab) ont trouvé un ORR de 42% (IC à 95%: 30-54%). La proportion de réponses partielles (PR) était supérieure (30%) à celle de réponses complètes (CR: 12%). Makkar et al. se sont demandés que faire lors de MSS. Cette étude a évalué l'association de pembrolizumab et de lenvatinib. Les investigateurs ont trouvé un faible pourcentage de CR (2%), mais des pourcentages prometteurs de PR (32%) et de maladie stable (48%). Un certain nombre d'études cliniques, encore en cours actuellement, devraient préciser le rôle de l'immunothérapie dans le cancer de l'endomètre, à savoir ENGOT-EN9/ MK7902-001/LEAP-1 (phase III, randomisation vers pembrolizumab/lenvatinib ou carboplatine/paclitaxel) et ENGOT-EN 10/GOG 3041/DUO-E (phase II, double aveugle, contrôlée contre placebo, randomisation vers durvalumab/olaparib ou durvalumab/placebo). La dernière présentation de la soirée, assurée par la Pr Els Van Nieuwenhuysen (UZ Leuven), s'est penchée sur quelques tumeurs gynécologiques rares. Bien qu'il s'agisse d'un petit sous-groupe de tumeurs, pour lesquelles on dispose de moins de données d'études que celles abordées jusqu'ici, un certain nombre d'études intéressantes sont néanmoins en cours et ont été mises en avant durant cette dernière présentation.Il s'agit principalement d'études sur le cancer de l'ovaire séreux de bas grade (MATAO, MILO/ENGOT-OV11, FRAME), sur le sarcome du stroma endométrial de bas grade (PARAGON) et sur la tumeur de la granulosa de type adulte (développement de quelques biomarqueurs prédictifs). Dans le traitement du cancer séreux de bas grade par hormonothérapie (HT), le défi à relever dans la pratique clinique consiste à sélectionner les patientes à traiter de la sorte, à déterminer le moment du traitement et à choisir l'agent adéquat. En 2021, Lazurko et al. ont publié une revue systématique (4 études rétrospectives, inclusion de 558 patientes, stade FIGO I-IV, après PCS et CT). Cette revue avait deux inconvénients: la diversité des HT et le chevauchement de nombreuses patientes entre les différentes études. Le plus grand groupe de patientes de cette étude (Gershenson: 203 patientes) a toutefois montré un gain de PFS après une HT d'entretien (PFS de 65 mois vs 26 mois, pour une durée de traitement médiane de 33 mois). Le congrès 2021 de l'ASCO a été mis à profit pour présenter la nouvelle étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (MATAO /Swiss-GO-2/ENGOT - ov54) qui apportera possiblement une réponse à la question du rôle de l'HT d'entretien après une PCS et une CT. Dans cette étude internationale, 528 patientes avec cancer ovarien endométroïde et séreux ER+ PR+, de bas et de haut grade, seront randomisées pour recevoir pendant cinq ans l'inhibiteur de l'aromatase létrozole ou un placebo après une PCS et une CT. Une sous-analyse de l'étude MILO a été présentée pendant le congrès 2021 de l'ASCO. L'étude de phase III MILO/ ENGOT-ov11, qui a examiné le rôle du binimétinib (un inhibiteur de MEK) en cas de récidive d'un carcinome ovarien séreux de bas grade (LGSOC), a été arrêtée prématurément à la suite d'une analyse intermédiaire (aucune plus-value pour le binimétinib). La sous-analyse a cependant révélé que le groupe porteur d'une mutation de KRAS (toutes formes) avait un OR de 3,4 pour la réponse au binimétinib, résultant en une meilleure PFS médiane que dans le groupe sans mutation de KRAS. De nombreuses autres mutations ont par ailleurs été identifiées dans la voie MAPK, avec une meilleure réponse au binimétinib. La conclusion de cette sous-analyse était que l'analyse de séquence/l'analyse de mutations (voie KRAS/MAPK) pouvait jouer un rôle dans la prédiction de la réponse à l'inhibition de MEK et devait dès lors être exécutée en routine chez les patientes avec récidive de LGSOC. L'étude FRAME (phase I, 24 patientes avec récidive de LGSOC), présentée lors du congrès 2021 de l'ESMO (Banerjee et al.), a utilisé l'association de l'inhibiteur de RAF/MEK VS-6766 et de l'inhibiteur de FAK défactinib. Les résultats sont prometteurs (ORR de 46%), notamment aussi chez les patientes porteuses d'une mutation de KRAS (ORR de 64%). L'étude ENGOT-OV-60/GOG3052 a d'ailleurs été démarrée à la suite de cette étude FRAME. Dans cette étude de suivi, les participantes seront randomisées pour recevoir le défactinib seul ou en association avec le VS-6766. En ce qui concerne le sarcome du stroma endométrial de bas grade, l'étude PARAGON (phase II, récidive de LGESS ER+/PR+) a démontré un bénéfice clinique de 73% chez 15 patientes après un traitement par l'inhibiteur de l'aromatase anastrozole (1 mg). Néanmoins, le taux de réponse objective (27%) était nettement inférieur aux taux connus au départ des autres études rétrospectives publiées (50-80%). La dernière étude abordée portait sur les biomarqueurs prédictifs dans une cohorte de 423 patientes avec tumeur de la granulosa de type adulte (Hilmann et al). Celle-ci n'a pas permis de mettre en évidence la moindre donnée probante en faveur de l'utilisation d'inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (statut MSI stable pour l'ensemble des 384 tumeurs testées, 94% des 67 échantillons testés négatifs pour PD-L1).