Sein : LORELEI fait prendre de la hauteur

11/09/17 à 13:34 - Mise à jour à 11:03

Telle la nixe des légendes germaniques, cette loreleï-ci s'attaque au cancer du sein précoce et non aux marins. Les résultats sont encourageants.

Sein : LORELEI fait prendre de la hauteur

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L'étude LORELEI est une étude internationale comparant la combinaison létrozole+taselisib à celle du létrozole+placebo chez des femmes post-ménopausées présentant un cancer du sein précoce hormonodépendant et HER2 négatif. Cette étude européenne a rassemblé divers centres répartis dans plusieurs pays, dont la Belgique.

Pour mémoire, la voie métabolique PI3K constitue un contrôle clé de la cellule et "elle représente celle qui est la plus dérégulée probablement dans les cancers mammaires hormono-dépendants avec pratiquement 40% des mutations détectées", a précisé Cristina Saura. Les modèles précliniques avaient montré que le taselisib représente un inhibiteur puissant de la voie PI3K et notamment sur un mutant MUT de la protéine PIK3CA appelée p110α. Le mécanisme par lequel le taselisib agit est unique et le différencie des autres inhibiteurs PI3K.

Répondre à un besoin

Sur l'ensemble, 165 patientes ont été traitées par létrozole+taselisib : 73 avec un PIK3CA-MUT et 92 PIK3CA-non muté (WT). Par ailleurs, 79 patientes PIK3CA-MUT et 89 PIK3CA-WT ont reçu létrozole+placebo. Le traitement a duré 16 semaines avant de pratiquer la chirurgie. Les groupes étaient très semblables tant du point de vue démographique que concernant le stade tumoral ou d'envahissement. Cristina Saura (Madrid, Espagne) a néanmoins fait remarquer qu'il y avait proportionnellement plus de tumeurs de grade 2 dans le groupe placebo chez les PIK3CA-MT et l'inverse pour les patientes non-mutées. En revanche, il y avait moins de carcinome ductal invasif dans les groupes traités par létrozole+taselisib.

Deux co-objectifs primaires étaient poursuivis par les investigateurs. Ils ont ainsi évalué le taux de réponse objective par IRM selon RECIST pour toutes les patientes et pour celles présentant une mutation. Ils ont aussi évalué la réponse pathologique complète au niveau du sein et au niveau axillaire dans les mêmes groupes de patientes. Les objectifs secondaires concernaient les taux de réponse globale et la pCR dans les autres sous-groupes prédéfinis, la sécurité d'emploi et le devenir des patientes. La médiane de dose totale reçue par les patientes était de 316 mg pour le taselisib et de 320 mg pour le placebo. Le nombre médian de semaines d'exposition était identique : 15,7 semaines. Les doses de taselisib ont dû être réduites chez 11,4% des patientes et 10,8% ont arrêté le traitement.

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A poursuivre...

Les effets secondaires comme attendus concernaient surtout le système gastrointestinal avec 31% de diarrhée dans le groupe traité contre 12% pour le placebo, les nausées ont affecté 21% du groupe traité contre 11% de l'autre groupe et un rash est apparu chez 9,6% des patients sous taselisib contre 3% sous placebo. Les hyperglycémies ont affecté deux fois plus de patientes traitées par taselisib : 15,6% versus 7,2% pour le placebo.

Les résultats montrent que l'ajout de taselisib au létrozole augmente les taux de réponse globale (ORR) sur l'ensemble des patients et pour les patients mutés avec donc une diminution de la taille de la tumeur. En effet, l'ORR passe de 39,3% à 50% pour toutes les patientes, soit une augmentation de 55% (OR=1,55 ; 95%CI=1,00-2,38 ; p=0,049) et de 38 à 56,2% pour les patientes mutées, soit un doublement de l'ORR (OR=2,03 ; 95%CI=1,06-3,88 ;p=0,033).

En revanche, il n'y a eu aucune différence significative entre les groupes concernant la réponse pathologique complète. "Ce n'est pas étonnant car le traitement hormonal n'a duré que 4 mois, ce qui est trop peu", a précisé Cristina Saura. Cependant pour Nadia Harbeck (Munich, Allemagne) qui commentait cette étude, il est probable que la pCR ne constitue pas un bon choix pour l'évaluation de l'efficacité d'un tel traitement.

Il n'empêche que l'étude demeure positive et qu'il s'agit de la première fois qu'un inhibiteur sélectif PI3K démontre une amélioration de l'ORR en néoadjuvant dans ce type de cancer. Les effets secondaires sont, somme toute, modestes. Notons déjà que d'autres études de phase 3 suivent également avec le taselisib pour l'étude SANDPIPER ou l'alpelisib dans SOLAR-1 comme l'a précisé N. Harbeck.

Saura C, de Azambuja E , Hlauschek D et al. Primary results of LORELEI: a phase II randomized, double-blind study of neoadjuvant letrozole (LET) plus taselisib versus LET plus placebo (PLA) in postmenopausal patients (pts) with ER+/HER2-negative early breast cancer (EBC) ESMO 2017 Abstract # LBA10.

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