Rucaparib : un traitement prometteur

11/09/17 à 13:33 - Mise à jour à 13:33

Les inhibiteurs de PARP (PARPi) constituent des molécules très efficaces qui empêchent la réparation de l'ADN. Le rucaparib a été évalué chez des patientes ayant déjà reçu différentes lignes de traitement.

Rucaparib : un traitement prometteur

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Comme on sait, environ 80% des patientes présentant un cancer ovarien avancé rechuteront après un traitement aux platines de première ligne. Cette rechute signe malheureusement aussi le plus souvent une augmentation du risque de décès. Le rucaparib est un puissant inhibiteur de PARP 1, 2 et 3. Ce médicament est approuvé aux USA pour le traitement des patients avec une mutation germinale ou somatique associée à un cancer ovarien avancé ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitement préalables.

Différents groupes ciblés

Environ 20% des patientes atteintes de cancers ovariens présentent des mutations BRCA et peuvent donc potentiellement répondre aux inhibiteurs PARP. D'autres patientes peuvent aussi répondre à ces inhibiteurs, notamment celles répondant aux platines et celles présentant un haut degré de perte génomique d'hétérozygotie (LOH), un marqueur phénotypique du déficit de recombinaison homologue, traduisant une défectuosité de l'ADN. Dans ce cas, inhiber les mécanismes de réparation s'avère tout aussi utile que dans les mutations BRCA.

ARIEL3 est une étude de phase 3 visant à comparer la survie sans progression obtenue avec le rucaparib versus le placebo. L'étude a porté sur 564 femmes avec un ratio de 2 :1. En tout, 375 femmes ont reçu 600 mg de rucaparib.

Le résultat le plus important est la survie sans progression de la maladie (PFS) qui a été mesurée dans trois sous-groupes distincts : celles avec une mutation BRCA 1 ou 2, celles avec une mutation BRCA ou sans mutation (WT) mais avec un LOH élevé et la population entière (ITT).

Dans le groupe BRCA muté, la PFS médiane a augmenté de 5,4 mois à 16,6 mois, soit une augmentation de 77% (HR=0,23 ; 95%CI=0,16-0,34 ; p<0,0001). Dans le deuxième groupe, la médiane de PFS du groupe traité atteint 13,6 mois, soit 68% de plus (HR=0,32 ; 95%CI=0,24-0,42 ; p<0,0001) et, dans la population ITT, 10,8 mois, soit 64% de mieux (HR=0,36 ; 95%CI=0,30-0,45 ; p<0,0001).

Des résultats très positifs

"La progression la plus remarquable est celle du groupe 1, celui des mutations BRCA, avec 77%, cependant celle-ci a été constatée dans les trois sous-groupes" confirme le premier auteur de l'étude le Professeur Jonathan Ledermann (Londres, Royaume Uni).

Lors des analyses initiales, les patientes BRCA WT ont été stratifiées selon qu'elles présentaient un LOH élevé et bas. Comme attendu, les patientes avec un LOH élevé ont bénéficié d'une augmentation plus importante de la PFS que celle du groupe avec un faible niveau de LOH. Cependant dans les deux cas, le rucaparib était significativement supérieur au placebo.

"Nous espérions que la stratification par niveau de LOH permettrait de distinguer les patientes répondant de celles ne répondant pas au traitement. Cependant, vu l'augmentation de la PFS médiane, il n'a pas été possible de distinguer ces deux groupes selon ce critère", explique Jonathan Ledermann. L'amélioration est plus importante également pour les patientes avec une mutation BRCA2, mais rien ne distingue les mutations somatiques des mutations germinales.

L'étude montre également que le rucaparib a été bien toléré par les patientes et seulement 13% de celles-ci ont dû interrompre le traitement en raison d'effets secondaires tels nausées, vomissements, anémie ou asthénie. "Les inhibiteurs PARP constituent le progrès le plus important dans la thérapie du cancer ovarien depuis l'introduction des platines fin des années 70, début 80. Le rucaparib est un traitement exemplaire de ce groupe de médicaments particulièrement efficace pour traiter les femmes avec un cancer ovarien récidivant" estime Jonathan Ledermann.

"De nouvelles études sont nécessaires pour identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse aux PARPi. Nous devons en particulier savoir si des facteurs non HRD peuvent jouer ce rôle afin de mieux cibler les patientes pouvant le plus bénéficier de ce traitement", conclut Andrés Poveda (Valence, Espagne) expert ESMO.

Ledermann J et al. ARIEL3: A Phase 3, Randomised, Double-Blind Study of Rucaparib vs Placebo Following Response to Platinum-Based Chemotherapy for Recurrent Ovarian Carcinoma (OC) ESMO 2017 Abstract #LBA40

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