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Compte tenu des phénomènes de résistance constatés avec les taxanes et tout particulièrement avec le docétaxel administré en première ligne dans les cancers de prostate métastatiques résistants à la castration, les dérivés du taxol ont souvent été associés à divers autres agents pour essayer d'amplifier le bénéfice de ce type de chimiothérapie. Parmi ces agents figurent le custirsen un oligonucléotide antisens de seconde génération qui cible la clusterine, une protéine chaperone impliquée dans la carcinogenèse, la croissance tumorale et le développement de résistance. L'étude de phase III SYNERGY avait précédemment testé cet agent en combinaison avec le docétaxel. En dépit de son nom l'essai s'était révélé globalement décourageant avec cependant une discrète tendance à de bons résultats chez les sujets dont les cancers étaient les plus agressifs. Un nom prometteurA Copenhague ont été présentés les résultats d'une autre étude de phase III au nom également prometteur, AFFINITY, qui a testé l'apport du custirsen, lorsqu'il était associé au cabazitaxel. Cet essai a inclus au total 635 patients précédemment traités par docétaxel et répartis en 317 dans le bras cabazitaxel 25 mg/m2 IV tous les 21 jours + prednisone 10 mg/j + custirsen 640 mg IV (3 doses de charge successives de J-9 à J-11 puis administration hebdomadaire (n = 317) et 318 dans le bras cabazitaxel + prednisone + placebo administrés selon les mêmes modalités. Les traitements alloués étaient poursuivis jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou un maximum de 10 cycles et le critère principal de jugement était la survie globale d'une part sur la totalité de la population étudiée, d'autre part dans le sous-groupe de sujets (environ 62% dans les deux bras) satisfaisant aux critères de mauvais pronostic (positivité de 2 items sur les 5 suivants : Karnofsky Performance Status ≤ 80% ; métastases hépatiques, hémoglobine < 12 g/dl, LDH ≥ 360 IU/l ; PSA ≥ 150 ng/ml). L'essai était considéré comme positif si l'un de ces deux co-objectifs principaux était atteint.Malheureusement...Il n'a été constaté aucune différence significative sur le critère primaire entre le bras custirsen et le bras placebo soit respectivement 14,2 mois et 13,4 mois de médiane de survie globale (HR = 0,95 ; IC 95% 0,80 - 1,12 ; p = 0,53).Même constatation dans le sous groupe de patients de mauvais pronostic respectivement 11,1 mois et 10,9 de médiane de survie globale (HR = 0,92 ; IC 95%0,73 - 1,16).Les proportions de sujets ayant progressé dans les bras custirsen et placebo étaient respectivement de 29% et 25%.En ce qui concerne la tolérance au traitement, les effets secondaires constatés étaient ceux attendus avec le cabazitaxel. Ils étaient de fréquence relativement similaire dans les 2 bras et aucun signal spécifique négatif n'a été constaté pour le custirsen.Il n'y avait pas de différence significative en termes d'arrêts de traitement en relation avec des effets secondaires entre le bras custirsen et le bras placebo, soit respectivement 22% et 19% ou en termes de nombre de cycles reçus.Parmi les hypothèses avancées pour expliquer cet échec figurent une dégradation trop rapide du custirsen qui l'empêche d'atteindre sa cible en état de fonctionnement ou une conception erronée du rôle de la clustérine dans le développement d'une résistance aux taxanes. D'autres essais planifiés ou en cours notamment dans les cancers du poumon devraient apporter d'utiles informations.En attendant, la conclusion à tirer de cet essai est que dans les cancers de prostate métastatiques résistants à la castration, la combinaison d'un taxane à un autre agent thérapeutique ne fait pas mieux que le taxane seul.communication de du Pr Karim Fizazi, ESMO 2016, Copenhague, 7-11 octobre 2016 - Retrouvez l'abstract en ligne