Nivolumab dans le cancer du rein

" Dans des études présentées à l'ASCO l'année dernière, le traitement, en seconde ligne ou plus, de patients présentant un cancer du rein à cellules claires métastasé, avec le nivolumab a permis d'obtenir des médianes de survie globale de 18.2 à 25.5 mois, alors qu'avec les traitements actuellement à notre disposition, cette médiane de survie globale est au maximum de 16.5 mois ", a expliqué Tony Choueiri. " Dans ces études, le nivolumab a démontré des effets immunomodulateurs, s'accompagnant d'une augmentation de la présence de lymphocytes associés à la tumeur dans les biopsies prélevées et d'une augmentation des taux sériques de cytokines stimulées par l'interféron gamma. Notre objectif était ici de rechercher également des biomarqueurs potentiels permettant de prédire l'activité du nivolumab ".Une étude pour explorer les marqueurs Dans cette étude, avaient été inclus des patients avec une forme métastasée de cancer du rein à cellules claires pour laquelle ils avaient reçu entre 1 et 3 traitements préalables. Ces patients ont reçu du nivolumab à raison de 0.3, 2 ou 10 mg par voie intraveineuse, toutes les trois semaines. D'autres patients qui n'avaient pas reçu de traitement préalable avaient également été inclus et ont reçu du nivolumab à des doses de 10 mg/kg IV, selon le même schéma. Des biopsies avaient été prélevées au début de l'étude et au huitième jour du second cycle. L'étude visait, non seulement, à suivre les taux de survie globale selon la méthode de Kaplan-Meier et à déterminer l'expression du ligand PDL-1 au niveau de la tumeur par des méthodes d'immunohistochimie, mais également de rechercher d'éventuels marqueurs permettant de prédire la réponse à l'inhibiteur de PD-1. La positivité pour l'expression de PDL-1 par la tumeur était définie comme la mise en évidence d'au moins 5% de marquage immunohistochimique spécifique de PDL-1positif au niveau de la membrane, dans au moins une des biopsies analysées. Sur les 91 patients traités, 56 biopsies ont été considérées comme évaluables pour ce critère et 32% étaient positives pour PDL-1. Figure 1Design de l'étudeBonne survie globale dans tous les groupes de patients Pour ce qui est des principaux résultats de l'étude, on relève une médiane de survie globale de 16.4 mois chez les patients traités par 0.3 mg/kg de nivolumab et de 25.2 mois chez les patients traités avec des doses de 10 mg/kg. Chez les patients traités avec 2 mg/kg de nivolumab et ceux qui n'avaient pas reçu de traitement préalable, la médiane de survie globale n'avait pas encore été atteinte au moment de l'analyse présentée ici. Sur l'ensemble des patients, les taux de survie globale à un et deux ans an étaient, respectivement de 75% et 58%. Les résultats montrent, par ailleurs, une survie globale plus longue chez les patients PDL-1+. Cette survie globale semble, cependant, de bonne augure, dans tous les groupes de patients, quel que soit leur statut PDL-1. Figure 2Survie globaleMarqueurs génétiques L'analyse de différentes signatures géniques montre que les 13 patients qui ont présenté une diminution du volume tumoral avaient, au début de l'étude, une expression augmentée (différentielle multipliée par 1.3) de 311 gènes (p<0.01 ; faux positifs <16%) et de 779 gènes en cours d'étude. Plusieurs signatures génétiques devraient donc être étudiées de manière plus approfondie. Différents marqueurs, suggérant une adaptation de l'activité immunitaire chez les patients présentant de meilleurs résultats avec le nivolumab ont été observés. Les marqueurs de l'immunité cellulaire étaient élevés, notamment les marqueurs des cellules effectrices GZMB, NKG7 et CD7, le ligand MICB activant NK/CD8, le composant de l'inflammasome AIM2 et le marqueur d'activation des macrophages IL-1a. Une diminution du degré de clonalité des récepteurs des cellules T dans le sérum ainsi que du nombre de lymphocytes T dans la tumeur a également été mise en évidence. " Enfin, observation assez intéressante, une régulation positive de CTLA-4 et de PDL-2 a été également notée avec le traitement par le nivolumab ", note le Dr Choueiri. " Ceci souligne le potentiel éventuel d'une association entre le nivolumab et l'ipilimumab dans le traitement des formes métastasées de carcinomes rénaux à cellules claires ". Figures 3a et 3bAssociation entre l'expression de gènes et l'évolution du volume tumoral 3a - en début d'étude 3b - en cours d'étudeConclusion encourageante Selon les investigateurs, cette association entre la présence de différents marqueurs immunologiques en début d'étude, avec le volume tumoral ultérieur, suggère que l'infiltration de cellules immunitaires activatrices pourrait moduler la réponse au nivolumab dans les cancers rénaux à cellules claires. Ils soulignent que dans cette analyse, la surexpression de PDL-1 par les cellules tumorales va de pair avec une augmentation plus importante de la survie globale après un traitement par le nivolumab. Ce traitement semble, par ailleurs, également prometteur chez les patients dont les tumeurs ne surexpriment pas PDL-1, en particulier chez ceux qui n'ont pas reçu de traitement préalable.