Cinq formes familiales d'HAP

14/06/17 à 16:49 - Mise à jour à 23:01

Les patients souffrant d'hypertension artérielle due à un HAP courent un risque extrêmement élevé de maladies cardiovasculaires, plus élevé que celui des patients souffrant d'hypertension essentielle. Dès lors, une fois le diagnostic d'HAP confirmé, il est particulièrement important d'en rechercher la cause précise : sporadique ou familiale.

Formes sporadiques d'HAP

Dans ce cas, l'élévation du taux d'aldostérone peut être due à un adénome surrénalien producteur d'aldostérone ou à une hyperplasie surrénalienne bilatérale. La bonne nouvelle est que, si l'adénome est unilatéral, une surrénalectomie laparoscopique pourra guérir le patient, ce qui n'est évidemment pas le cas si l'hyperplasie surrénalienne est bilatérale.

En cas de formes sporadiques, on a recherché la présence de mutations somatiques, à savoir des mutations au niveau du tissu de l'adénome. Dans 45 % des adénomes sporadiques, on a trouvé une mutation somatique. Comme exemple, citons une mutation au niveau du gène KCNJ5, qui code pour un canal potassique, en l'occurrence Ki 3.4. On l'observe dans environ 20 % de tous les adénomes surrénaliens.2 Suite à la mutation au niveau du canal potassique, le canal sodique (Na+/K+ ATP-ase) laisse entrer davantage de sodium dans la cellule, ce qui entraîne une dépolarisation qui ouvre le canal calcique, et augmente le calcium intracellulaire, avec pour résultat une production plus élevée d'aldostérone.

Figure 2. Répartition des cinq types d'HAP familial

Figure 2. Répartition des cinq types d'HAP familial

Formes familiales d'HAP

Par définition, on parle d'une forme familiale d'HAP lorsqu'on diagnostique un HAP chez deux membres de la famille ou plus. Attention : il doit véritablement être question d'un diagnostic d'HAP, et non de l'observation de valeurs tensionnelles élevées, bien que ce ne soit pas toujours connu chez les adultes sous antihypertenseurs. On estime que l'HAP familial représente environ 5 % de tous les cas d'HAP.2

Dans les formes familiales d'HAP, la mutation n'est pas décelée dans la tumeur surrénale, mais dans la voie germinale, et elle se détecte donc dans un échantillon de sang.

Entre-temps, on connaît cinq types d'HAP familial (voir figure 2), avec ou sans mutation génétique correspondante connue. La distinction est toutefois importante, car elle est déterminante pour le traitement.

HAP FAMILIAL DE TYPE 1 (HF1)

Type de mutation

En cas d'HF1, la mutation concerne le CYP11B1/2. Il s'agit d'une mutation autosomique dominante, dans laquelle le génotype et le phénotype ne sont pas fortement corrélés. La prévalence atteint 0,5 à 1 % chez les adultes hypertendus, mais elle pourrait être plus élevée chez les enfants.

Mécanisme physiopathologique

L'HF1 a été décrit pour la première fois en 1966 chez un père et son fils souffrant d'HAP. Il a été traité avec succès par dexaméthasone, ce qui explique que le type HF1 a également été appelé "glucocorticoïd remediable aldosteronism". Cette réponse aux glucocorticoïdes ne peut s'expliquer logiquement, puisque la production d'aldostérone n'est pas régulée par l'ACTH. La réponse réside dans la mutation elle-même, qui donne lieu à un gène chimérique entre CYP11B1 et CYP11B2, suite à une mutation au niveau du gène promoteur des deux enzymes, et CYP11B2 est quant à lui bien sensible à l'ACTH. Suite à cette mutation, un taux d'ACTH élevé entraîne non seulement un taux de cortisol plus élevé, mais aussi des taux d'aldostérone plus élevés, qui plus est selon un rythme nycthéméral.

Traitement

Via la suppression du rétrocontrôle, l'administration de dexaméthasone fait baisser le taux d'ACTH, suite à quoi la production d'aldostérone diminue également. Toutefois, l'administration de dexaméthasone à des enfants, même à faibles doses, a un impact négatif sur la croissance. Dès lors, l'Endocrine Society recommande, chez les enfants, un traitement au moyen d'un antagoniste de l'aldostérone (spironolactone ou éplérénone), contrairement à ce qui est préconisé pour les adultes.

HAP FAMILIAL DE TYPE 2 (HF2)

Type de mutation

L'HF2 a été décrit dans la littérature en cas de formes sporadiques (adénome ou hyperplasie surrénalienne bilatérale) sans mutation.

Il est possible qu'à l'avenir, le séquençage génomique permette de déterminer de quelle mutation il est question.

Mécanisme physiopathologique

Inconnu.

Traitement

Exérèse chirurgicale de l'adénome.

Pas de réponse à la dexaméthasone.

HAP FAMILIAL DE TYPE 3 (HF3)

Type de mutation

Mutation germinale KCNJ5.

Mécanisme physiopathologique

Cette forme a été décrite pour la première fois en 2011 chez un père et ses deux filles, souffrant d'HAP ne répondant pas à l'administration de dexaméthasone. Cette maladie très rare a depuis lors été décrite dans huit familles (18 patients), deux diagnostics ayant été posés aux Pays-Bas.

Le mécanisme est le même que celui décrit dans la forme sporadique, avec une mutation KCNJ5 du canal potassique.

La mutation peut entraîner une hypertension chez des enfants souffrant d'hyperplasie surrénalienne bilatérale, voire d'un adénome surrénalien ; il faut simplement noter que l'exérèse chirurgicale de l'adénome ne sera pas ici le traitement adéquat. Le phénotype dépend de la sévérité de l'anomalie au niveau du canal potassique.

Traitement

Le traitement au moyen d'un antagoniste de l'aldostérone peut normaliser la tension artérielle et la kaliémie.

HAP FAMILIAL DES TYPES 4 et 5 (HF4 et HF5)

Type de mutation

Mutation de CACNA1D dans le type HF4 et de CACNA1H dans le type HF5.

Mécanisme physiopathologique

Il s'agit de mutations au niveau du canal calcique lui-même, ce qui entraîne un influx plus élevé d'ions calciques, responsable de la synthèse accrue d'aldostérone.

Les anomalies des canaux calciques sont si rares que les chercheurs soupçonnent qu'elles sont létales. C'est pourquoi elles seraient pratiquement introuvables. La littérature ne décrit que trois cas.3

Traitement

Théoriquement, un antagoniste calcique devrait faire baisser la tension artérielle.

Maladies rares

Bien que tout le monde soit convaincu du fait que l'HAP est une maladie très rare, on suspecte qu'elle pourrait être plus fréquente que ce qu'on imagine actuellement. Ceci est vraisemblablement dû au fait que tous les patients ne sont pas identifiés.

On peut alors se demander ce que nous réservera l'avenir : en effet, ces patients auront des enfants et, puisqu'une mutation germinale est transmissible, nous verrons davantage d'enfants chez qui on a posé un diagnostic d'HAP familial, qui ne présentent pas (encore) de symptômes d'hyperaldostéronisme. Aujourd'hui, nous savons - notamment en cas de mutation KCNJ5 - que des problèmes cardiovasculaires sont possibles avant que l'hypertension n'apparaisse. Ceci est d'une part dû au fait que ces patients courent un risque cardiovasculaire plus élevé, mais aussi à des facteurs indépendants de la tension artérielle.

Le tout est de savoir comment ces enfants doivent être suivis. On ne dispose (pour le moment) pas de recommandations pour de tels cas rares.

À retenir

  • Il faut penser à l'HAP en tant que cause endocrinologique d'hypertension.
  • Le diagnostic est difficile : des dosages répétés d'aldostérone dans des conditions optimales sont nécessaires.
  • Chez les enfants, il faut toujours exclure une forme familiale d'HAP.
  • Pour le traitement, il est important de déterminer le type de mutation.
  • Le traitement de première ligne de l'HAP familial est médicamenteux.

Références :

  1. Funder JW et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(5): 1889-1916.
  2. Zennaro MC et al. An update on novel mechanisms of primary aldosteronism. J Endocrinol 2015; 224: R63-R77.
  3. Korah HE et al. An update on familial hyperaldosteronism. Horm Metab Res 2015; 47:941-6.